Cylindrocyklofany - Cylindrocyclophanes - Wikipedia

Cylindrocyklofany jsou třídou cyklofan, skupina aromatický uhlovodíky složený ze dvou benzen kroužky připojené v jedinečné struktuře. Cylindrocyklofany byly prvními cyklofany nalezenými v přírodě, izolovanými z druhu sinice, a prokázaly se jako zajímavá skupina sloučenin ke studiu díky své neobvyklé molekulární struktuře a zajímavým biologickým možnostem, zejména svým cytotoxicita na některé buněčné linie rakoviny.

Původ

Před cylindrocyklofany byly všechny cyklofany vyrobeny synteticky. Nicméně, když kultura sinic Cylindrospermum lichenforme byla hodnocena protinádorová aktivita, byl extrakt analyzován na nové sloučeniny a byl objeven [7,7] paracyklofan. Byla stanovena struktura cyklofanu a byl pojmenován cylindrocyklofan A.[1] Příbuzná třída sloučenin, nostocyklofany, byly objeveny během stejné studie, ale z jiného druhu sinic, Nostoc linckia. V pozdější studii o cytotoxicitě cyanobakteriálních sloučenin byla objevena další příbuzná třída sloučenin, karbamidocyklofany, z vietnamského druhu Nostoc sp.[2]

Struktura

Základní struktura cylindrocyklofanů

Cylindrocyklofany jsou všechny [7,7] paracyklofany, které se liší pouze funkčními skupinami přítomnými na C-1, C-14, C-29 a C-33. V současné době je identifikováno 16 cylindrocyklofanů: cylindrocyklofanes A - F,[3] A4 - A1, C.4 - C.1, F4a A.B4.[4]

Cylindrocyklofany A-F se liší pouze funkčními skupinami přítomnými na C-1 (R.1) a C-14 (R.3) a jediné přítomné funkční skupiny jsou hydroxyl (OH) a acetoxy (OAc) skupiny. Cylindrocyklofany A4 - A1, C.4 - C.1, F4a A.B4 mají také funkční skupiny na C-29 (R.4) a C-33 (R.2) a liší se od cylindrocyklofanů A-F hlavně ve svých halogenovaných funkčních skupinách. V následující tabulce najdete úplný seznam funkčních skupin známých cylindrocyklofanů:

CylindrocyklofanR1R2R3R4
AACHHACHH
BACHHOAcH
CACHHHH
DOAcHOAcH
EOAcHHH
FHHHH
A4ACHCHCI2ACHCHCI2
A3ACHCH2ClACHCHCI2
A2ACHCH3ACHCHCI2
A1ACHCH3ACHCH2Cl
C4ACHCHCI2HCHCI2
C3ACHCH2ClHCHCI2
C2ACHCH3HCHCI2
C1ACHCH3HCH2Cl
F4HCHCI2HCHCI2
AB4ACHCHBr2ACHCHBr2

Cytotoxicita

Když byl objeven cylindrocyklofan A, bylo to během hodnocení sinic Cylindrospermum lichenforme pro protinádorovou aktivitu.[1] Ukázalo se, že Cylindrospermum lichenforme skutečně měla opět mírnou cytotoxicitu nádorových buněčných linií KB a LoVo, a to byla přičítána cylindrocyklofanu A. Tato cytotoxicita však není vyhrazena pouze pro nádorové buňky, což může omezit její schopnost farmaceutického vývoje.[5] Protože, jak uvádí Bui a kol., „Sinice byly identifikovány jako jeden z nejslibnějších zdrojů vysoce komplexních přírodní produkty "[2] díky jejich biologickým aktivitám bylo získáno více informací o mechanismu, který stojí za cytotoxicitou cylindrocyklofanů.

Tým na University of Illinois-Chicago dále studoval cytotoxicitu cylindrocyklofanů a zjistil, že mohou působit jako inhibitory proteazomu, specificky inhibující 20S proteazom.[4] Vzhledem k tomu, že funkce proteazom je rozkládat poškozené nebo zbytečné bílkoviny, je nesmírně důležité pro schopnost buněk dále se množit. Když proteazom neplní svoji funkci, apoptóza může mít za následek. Tým na University of Illinois-Chicago určil, že cylindrocyklofany A4, A3a A.2 vykazovaly největší inhibici proteazomu, kterou přisuzovali dichlormethylové funkční skupině přítomné v R4. Když byla zkoumána cytotoxicita cylindrocyklofanů A, C, F, byla A dvakrát účinnější než C, což bylo přičítáno jeho dvěma hydroxylovým funkčním skupinám ve srovnání s jedinou pro C a žádnou pro F. Když byla účinnost dichlormethylové a hydroxylové funkční skupiny Skupiny byly zkoumány společně, bylo zjištěno, že nejúčinnějším uspořádáním bylo, aby byly dichlormethylové a hydroxylové skupiny vzájemně prostorově „sousedící“.

Syntéza

Vzhledem k tomu, že cylindrocyklofany mají díky své cytotoxicitě tak jedinečnou strukturu a vzrušující biologické možnosti, vyvinulo se v laboratoři mnoho snah o jejich syntetické vytvoření. Jedním z prvních pokusů byla celková syntéza cylindrocyklofanu F, která byla provedena ve 20 krocích s 8,3% výtěžkem.[6] Toto, spolu s dalšími syntézami cylindrocyklofanů, závisí na vícestupňových reakčních mechanismech, obvykle využívajících Myersovu redukční vazbu a Homologace esteru Kowalski získat začátek resorcinol fragmenty a Danheiser benzanulace konstruovat aromatické kruhy s více funkčními skupinami.[5] Po první úplné syntéze cylindrocyklofanu F byla celková syntéza cylindrocyklofanů A a F provedena pomocí nového metateze olefinů dimerizační kaskáda. U syntézy cylindrocyklofanu F to snížilo počet kroků na 11 a zvýšilo výtěžek na 22%. Tento postup byl také použitelný pro syntézu cylindrocyklofanu A v 16stupňové reakci s 8,1% výtěžkem.[7] Významného zvýšení výtěžku bylo dosaženo, když byla cyklodimerizace od hlavy k patě spárována s a Ramberg-Bäcklundova reakce, což vede k výtěžku 71% pro A a 74% pro F.[8]

Reference

  1. ^ A b Moore, Bradley S .; Chen, Jian Lu; Patterson, Gregory M. L .; Moore, Richard E .; Brinen, Linda S .; Kato, Yoko; Clardy, Jone (1990). „[7.7] Paracyklofany z modrozelených řas“. J. Am. Chem. Soc. 112 (10): 4061–4063. doi:10.1021 / ja00166a066.
  2. ^ A b Bui, Ha T. N .; Jansen, Rolf; Pham, Hang T. L .; Mundt, Sabine (2007). „Karbamidocyklofany A-E, chlorované paracyklofany s cytotoxickou a antibiotickou aktivitou z vietnamské sinice Nostoc sp ". Journal of Natural Products. 70 (4): 499–503. doi:10,1021 / np060324m.
  3. ^ Moore, Bradley S .; Chen, Jian-Lu; Patterson, Gregory M. L .; Moore, Richard E. (1992). "Struktury Cylindrocyphanes a-f". Čtyřstěn. 48 (15): 3001–3006. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 92244-6.
  4. ^ A b Chlipala, George E .; Robustní, Megan; Krunic, Aleksej; Lantvit, Daniel D .; Shen, Qi; Porter, Kyle; Swanson, Steven M .; Orjala, Jimmy (2010). "Cylindrocyklofanes s inhibiční aktivitou proteazomu z sinic." Nostoc sp ". Journal of Natural Products. 73 (9): 1529–1537. doi:10.1021 / np100352e. PMC  2964865. PMID  20825206.
  5. ^ A b Siska, Sarah. Kontrola celkové syntézy (-) - Cylindrocyklofanu F [Dokument PDF]. Získáno z webových stránek Katedry chemie a chemické biologie na Harvardské univerzitě: „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 14. 7. 2010. Citováno 2013-05-09.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  6. ^ Smith, Amos B .; Kozmin, Sergey A .; Paone, Daniel V. (1999). "Celková syntéza (-) - Cylindrocyklofanu F". J. Am. Chem. Soc. 121 (32): 7423–7424. doi:10.1021 / ja991538b.
  7. ^ Smith, Amos B .; Adams, Christopher M .; Kozmin, Sergey A .; Paone, Daniel V. (2001). "Celková syntéza (-) - Cylindrocyklofanů A a F s využitím reverzibilní povahy reakce olefinové křížové metathézy". J. Am. Chem. Soc. 123 (25): 5925–5937. doi:10.1021 / ja0106164.
  8. ^ Nicolaou, K. C .; Sun, Ya-Ping; Korman, Henry; Sarlah, David (2010). „Asymetrická celková syntéza Cylindrocyklofanů A a F prostřednictvím cyklodimerizace a Ramberg-Bäcklundovy reakce“. Angewandte Chemie. 49 (34): 5875–5878. doi:10,1002 / anie.201003500. PMC  3014728. PMID  20623817.