Cook – Heilbronova thiazolová syntéza - Cook–Heilbron thiazole synthesis

Prioritní systém číslování thiazolových pozic.

The Cook – Heilbronova thiazolová syntéza zdůrazňuje tvorbu 5-aminothiazolů prostřednictvím chemická reakce a-aminonitrilů nebo aminocyknoacetátů s dithiokyselinami, sirouhlíkem, oxysulfidem uhličitým nebo isothiokynáty při teplotě místnosti a za mírného nebo vodný podmínky.[1][2] Varianta substituenty na 2. a 4. pozici thiazol se zavádí výběrem různých kombinací spouštění činidla.[2]

Přehled reakcí syntézy thiazolu Cook-Heilbron.png

Tato reakce byla poprvé objevena v roce 1947 Alanem H. Cookem, Sirem Ianem Heilbronem a A.L Levym a označuje jeden z prvních příkladů syntézy 5-aminothiazolů s významným výtěžkem a rozmanitostí rozsahu.[1] Před jejich objevem byly 5-aminothiazoly relativně neznámou třídou sloučenin, ale byly synteticky zajímavé a užitečné.[1][3] Jejich první publikace ilustrovala vznik 5-amino-2-benzylthiazolu a 5-amino-4-karbethoxy-2-benzylthiazolu reakcí kyseliny dithiofenyloctové s aminoacetonitrilem a ethylaminokyanacetátem.[1] Následné experimenty Cooka a Heilbrona podrobně popsané v jejich sérii publikací s názvem „Studie v Azole Series“ popisují rané pokusy o rozšíření rozsahu syntézy 5-aminothiazolů, jakož i použití 5-aminothiazolů při tvorbě puriny a pyridiny.[3][4][5][6]

Cook-Heilbronova syntéza thiazolu
Pojmenoval podleAlan H. Cook
Ian Heilbron
Typ reakceReakce tvořící prsten

Mechanismus

Mechanismus Cook-Heilbronovy syntézy 5-aminothiazolu vycházející z a-aminonitrilu a sirouhlíku. Adaptace mechanismu navrženého v Li, J. (2004). Název Reakce Sbírka podrobných mechanismů a syntetických aplikací.

V prvním kroku mechanismus reakce pro syntézu 5-aminothiazolu z a-aminonitrilu a sirouhlíku, osamělý pár na dusíku a-aminonitrilu[7] provádí a nukleofilní útok na mírně elektropozitivní uhlík karbondisulfidu. Tento adiční reakce tlačí elektrony z uhlíku na síru dvojná vazba na jeden z atomů síry. Působí jako Lewis Base atom síry daruje své elektrony atomu uhlíku nitrilu a tvoří síru-uhlík sigma vazba v intramolekulární 5-exo-dig cyklizace. Tato cyklizace vytváří 5-imino-2-thion thiazolidinovou sloučeninu, která prochází a tautomerizace když základna, jako je voda, odebírá vodíky v pozicích 3 a 4. Elektrony z vazby uhlík-vodík sigma jsou tlačeny zpět do thiazolového kruhu, tvoří dvě nové dvojné vazby se sousedními atomy uhlíku a katalyzují tvorbu dvou nových dusíku -vodíkové a síro-vodíkové sigma vazby. K této tautomerizaci dochází, protože je termodynamicky příznivé, čímž se získá aromatický konečný produkt: 5-aminothiazol.

Aplikace

Několik příkladů použití thiazolové syntézy Cook – Heilbron je v literatuře.[2] V posledních letech jsou nejběžnější úpravy Hantzschovy thiazolové syntézy, částečně kvůli jejich snadnému zavedení rozmanitosti R-skupin.[8]

V roce 2008 však Scott a kol. použili syntézu Cook-Heilbron ve svém přístupu k syntéze nových pyridyl a thiazoyl bisamidových CSF-1R inhibitorů pro použití v nových rakovinných terapeutikách.[9] Několik sloučenin, které byly analyzovány na in vivo protirakovinovou aktivitu, obsahovaly thiazolové deriváty, které byly syntetizovány pomocí Cook-Heilbronova přístupu. Například 2-methyl-5-aminothiazoly byly připraveny kondenzací a cyklizací aminoacetonitrilu a ethyldithioacetátu jako součást syntézy thiazolylbisaminů:[9]

Příklad aplikace syntézy thiazolu Cook-Heilbron. Ilustruje syntézu 2-methyl-5-aminothiazolů připravených kondenzací a cyklizací aminoacetonitrilu a ethyldithioacetátu jako součást přístupu k syntéze pyridyl a thiazoyl bisamidových inhibitorů CSF-1R pro použití v nových rakovinných terapeutikách. Převzato ze studie 12. Scott et al. (2008). Pyridyl a thiazolyl bisamid inhibitory CSF-1R pro léčbu rakoviny. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18 (17), str. 4794-4797.

Relevantnost

Thiazoly jsou základními složkami mnoha biologicky aktivních sloučenin, což z nich dělá důležité rysy design léku.[10] Thiazoly se nacházejí v řadě farmakologických sloučenin, jako jsou tiazofurin a dasatinib (antineoplastické látky), ritonavir (lék proti HIV), ravukonazol (antifungální látka), meloxikam a fentiazac (protizánětlivé látky) a nizatidin (prostředek proti vředům).[10]

V důsledku toho porozumění a použití řady přístupů k syntéze thiazolů usnadňuje větší flexibilitu jak při navrhování léčiv, tak při optimalizaci syntetických cest.

Reference

  1. ^ A b C d Cook, A. H; Heilbron, Ian (1947). „Studie v azolové řadě. Část I. Nová cesta k 5-aminothiazolům“. J. Chem. Soc. 0: 1594–1598. doi:10.1039 / JR9470001594. PMID  18898853.
  2. ^ A b C Li, J (2013). Heterocyklická chemie v objevu drog. Hoboken, N.J .: Wiley.
  3. ^ A b Cook, A.H .; Heilbron, Ian; Levy, A. L. (1947). "319. Studie v azolové řadě. Část II. Interakce α-amino-nitrilů a sirouhlíku". J. Chem. Soc. 0: 1598–1609. doi:10.1039 / jr9470001598. ISSN  0368-1769.
  4. ^ Cook, A.H .; Heilbron, Ian; Mahadevan, A. P. (1949). "225. Studie v azolové řadě. Část XI. Interakce a-amino-nitrilů, sirovodíku a ketonů". J. Chem. Soc. 0: 1061–1064. doi:10.1039 / jr9490001061. ISSN  0368-1769.
  5. ^ Cook, A.H .; Heilbron, Ian; Macdonald, S. F .; Mahadevan, A. P. (1949). „226. Studie v azolové řadě. Část XII. Některé thiazolopyrimidiny“. Journal of the Chemical Society (obnoveno). 0: 1064. doi:10.1039 / jr9490001064. ISSN  0368-1769.
  6. ^ Cook, A.H .; Davis, A. C .; Heilbron, Ian; Thomas, G. H. (1949). "228. Studie v azolové řadě. Část XIV. Nová syntéza purinů". Journal of the Chemical Society (obnoveno). 0: 1071. doi:10.1039 / jr9490001071. ISSN  0368-1769.
  7. ^ Li, J (2004). Název Reakce Sbírka podrobných mechanismů a syntetických aplikací, páté vydání. Springer International Publishing.
  8. ^ Hantzsch, A .; Weber, J. H. (červenec 1887). „Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)“. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 20 (2): 3118–3132. doi:10.1002 / cber.188702002200. ISSN  0365-9496.
  9. ^ A b Scott, David A .; Aquila, Brian M .; Bebernitz, Geraldine A .; Cook, Donald J .; Dakin, Les A .; Deegan, Tracy L .; Hattersley, Maureen M .; Ioannidis, Stephanos; Lyne, Paul D. (2008). „Pyridyl a thiazolyl bisamid CSF-1R inhibitory pro léčbu rakoviny“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (17): 4794–4797. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.07.093. ISSN  0960-894X. PMID  18694641.
  10. ^ A b Ayati, Adile; Emami, Saeed; Asadipour, Ali; Shafiee, Abbas; Foroumadi, Alireza (2015). „Nedávné aplikace základní struktury 1,3-thiazolu při identifikaci nových sloučenin olova a objevu léčiv“. European Journal of Medicinal Chemistry. 97: 699–718. doi:10.1016 / j.ejmech.2015.04.015. ISSN  0223-5234. PMID  25934508.