Conrad – Limpachova syntéza - Conrad–Limpach synthesis

The Conrad – Limpachova syntéza je kondenzace aniliny (1) s β-ketoestery (2) za vzniku 4-hydroxychinoliny (4) přes a Schiffova základna (3). Celkový typ reakce je kombinací obou adiční reakce stejně jako a přesmyková reakce. Tuto reakci objevil Max Conrad (1848–1920) a Leonhard Limpach (1852–1933) v roce 1887, když studovali syntézu chinolinových derivátů.[1][2]

Syntéza Conrad-Limpach

Reakční mechanismus

Mechanismus začíná útokem anilin na keto skupině β-ketoesteru za vzniku a čtyřboký meziprodukt. Nově vytvořený oxid je poté dvakrát protonován za vzniku Schiffova základna, který pak prochází keto-enol tautomerizace před uzavření elektrocyklického kruhu. Tento mechanismus končí odstraněním alkoholu, řadou protonových transferů a keto / enol tautomerizace vytvořit a 4-hydroxychinolin, konečný produkt syntézy Conrad – Limpach.[1]

New Conrad

Snad nejdůležitějším krokem (a krokem určujícím rychlost) v mechanismu reakce je anulace molekuly prostřednictvím uzavření elektrocyklického kruhu. V tomto kroku musí být základna Schiff zahřátá na ~ 250 ° C, aby došlo k uzavření kroužku. Kromě toho je typ použitého rozpouštědla velmi důležitý pro zajištění vysokých výtěžků 4-hydroxychinolinového produktu. V rané práci byla cyklizace provedena zahřátím Schiffovy báze bez rozpouštědla a výtěžky byly velmi mírné (pod 30%). Limpach o mnoho let později uvedl, že výtěžky při cyklizaci byly zvýšeny na 95% v mnoha případech, kdy inertní rozpouštědlo, jako je minerální olej, byl použit pro reakci.[2]

Konrad-Limpachův reakční mechanismus také zahrnuje několik taetoomerací keto-enolů, které jsou všechny katalyzovány použitím silné kyseliny, často HCl nebo H2TAK4.

S velkou část literatury o syntéze chinoliny, existuje určitý rozpor v tom, zda substituovaný 4-hydroxychinolin nebo substituovaný 4-chinolon je konečným produktem syntézy Conrad – Limpach. Ačkoli se reakční produkt často zobrazuje jako hydroxychinolin (enolová forma ), předpokládá se, že chinolon (keto forma ) převládá. Pro účely této stránky a na základě reakčního mechanismu, jak je uveden v Reakce na jméno: Sbírka podrobných mechanismů a syntetických aplikací Ji Jack Li, produkt je hydroxychinolin.[3]

Regioselektivita β-ketoesteru: variace Knorr

Při reakci anilinu s β-ketoesterem existují dvě možná místa napadení anilin atom dusíku: velmi reaktivní keto skupina nebo méně reaktivní ester skupina. Když Conrad a Limpach poprvé pozorovali tuto reakci v roce 1887, proběhla při pokojové teplotě a poskytla vysoké výtěžky β-aminoakrylátu: kinetický produkt. Reakce poté pokračovala, čímž se získal konečný produkt 4-hydroxychinolinu. Nicméně, Ludwig Knorr pozorováno, že při vyšších teplotách (přibližně 140 ° C) anilin skutečně napadne esterovou skupinu β-ketoesteru, což povede k termodynamicky výhodné Anilidový produkt β-ketokyseliny (i když v méně než ideálních výtěžcích). Pokračování této reakce za použití mechanismu Conrad-Limpach vedlo k syntéze 2-hydroxychinolinu.[4] Počáteční syntéza 2-hydroxychinolinu z p-ketoanilidu byla uvedena v roce 1886 jako Knorr chinolinová syntéza. Proto se celkové reakci někdy říká „reakce Conrad-Limpach-Knorr“.

Snímek obrazovky 11. 12. 2013 v 21:13:10

Aplikace

Syntéza 4-hydroxychinolinů a 4-chinolonů má velký význam pro celou řadu oborů, ale především pro lékařské vědy kvůli jejich použití jako chemoterapeutických baktericidních léčiv díky jejich schopnosti ničit bakterie. Tento mechanismus zahrnoval deaktivaci bakteriálního enzymu topoizomerázy II / IV (cíl u většiny grampozitivních bakterií) nebo DNA gyrázy (cíl u gramnegativních bakterií), zabránění bakteriím v rozvinutí jejich DNA a provedení replikace nebo transkripce DNA. Většina léků v klinickém použití jsou ve skutečnosti chinolinové deriváty, které patří do podskupiny fluorochinolonů, které mají atom fluoru připojený k centrálnímu kruhovému systému, často v poloze C-6 nebo C-7.[5]

Existuje také mnoho antibakteriálních lékařských použití pro 4-hydroxychinolin. Babe et al. ukázalo, že mnoho chinolinových derivátů vykazuje slibné protizánětlivé účinky při léčbě artritidy,[6] Schmidt et al. ponořil se do pokroku v léčbě malárie rezistentní na léky pomocí 4-hydroxychinolinových derivátů,[7] a Lui-Zai Gang et al. studoval použití chinolinových derivátů jako inhibitorů HIV-1 integrázy.[8]

Reference

  1. ^ Conrad M .; Limpach L. (1887). "syntetický von Chinolinderivaten mittelst Acetessigester". Ber. Dtsch. Chem. Ges. 20 (1): 944–948. doi:10,1002 / cber.188702001215.
  2. ^ Conrad M .; Limpach L. (1887). „Ueber das γ ‐ Oxychinaldin und dessen Derivate“. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 20 (1): 948–959. doi:10.1002 / cber.188702001216.
  1. ^ Li, Ji Jack (2009). Name Reactions, 4. vyd. Berlín: Springer-Verlag. 133–134. ISBN  3642010520.
  2. ^ Brouet, J.C .; Gu, S .; Peet, N.P .; Williams, J.D. (2009). „Průzkum rozpouštědel pro syntézu 4-hydroxychinolonů Conrad-Limpach“. Synth. Commun. 39 (9): 1563–1569. doi:10.1080/00397910802542044. PMC  2744084. PMID  20046955.
  3. ^ Sainsbury, Malcolm (2001). Heterocyklická chemie. Royal Society of Chemistry. str. 48–49. ISBN  0854046526.
  4. ^ Elsea, SH .; Osheroff, N .; Nitiss, JL. (1992). "Cytotoxicita chinolonů vůči eukaryotickým buňkám. Identifikace topoizomerázy II jako primárního buněčného cíle pro chinolon CP-115,953 v kvasinkách". J Biol Chem. 267 (19): 13150–3. PMID  1320012.
  5. ^ Baba, A .; et al. (1996). „Studie na chorobu modifikujících antirevmatických lécích: Syntéza nových chinolinů a chinazolinových derivátů a jejich protizánětlivý účinek“. J. Med. Chem. 39 (26): 5176–5182. doi:10.1021 / jm9509408. PMID  8978845.
  6. ^ Schmidt, L. H. (1969). „Chemoterapie drogově rezistentních malárií“. Annu. Rev. Microbiol. 23: 427–454. doi:10.1146 / annurev.mi.23.100169.002235. PMID  4901983.
  7. ^ LUO Zai-gang; ZENG Cheng-chu; WANG Fang; HE Hong-qiu; WANG Cun-xin; DU Hong-guang; HU Li-ming (2009). "Syntéza a biologické aktivity chinolinových derivátů jako inhibitorů HIV-1 integrázy" (pdf). Chem. Res. Čínské univerzity. 25 (6): 841–845.

Další čtení

  1. Conrad, M .; Limpach, L. Ber. 1887, 20, 944.
  2. Conrad, M .; Limpach, L. Ber. 1891, 24, 2990.
  3. Reynolds, G. A .; Hauser, C. R. Org. Synth., Sb. Sv. 3, s. 593 (1955); Sv. 29, s. 70 (1949). (Článek )
  4. Manske, R. H. Chem. Rev. 1942, 30, 113. (Recenze)
  5. Reitsema, R. H. Chem. Rev. 1948, 43, 43. (Recenze)

Viz také