Kochleární zesilovač - Cochlear amplifier

The kochleární zesilovač je mechanismus pozitivní zpětné vazby v rámci kochlea která poskytuje akutní citlivost v sluchovém systému savců.^[1] Hlavní složkou kochleárního zesilovače je vnější vlasová buňka (OHC), který zvyšuje amplitudovou a frekvenční selektivitu zvukových vibrací pomocí elektromechanické zpětné vazby.^[2][3][4]

Objev

Kochleární zesilovač poprvé navrhl v roce 1948 Zlato.^[5] Bylo to v době, kdy Georg von Békésy publikoval články sledující šíření pasivních vln cestování mrtvými kochlea.

O třicet let později zachytil Kemp první záznamy o emisích z ucha.^[6] To bylo potvrzení, že takový aktivní mechanismus byl v uchu přítomen. Tyto emise se nyní nazývají otoakustické emise a jsou produkovány tím, čemu říkáme kochleární zesilovač.

První snaha o modelování kochleárního zesilovače byla jednoduchým rozšířením Georg von Békésy pasivní pohybující se vlna s aktivní složkou. V takovém modelu došlo k protrženému tlaku na varhany Corti Předpokládá se hypotéza, která se aktivně přidává k pasivní pohybující se vlně za vzniku aktivní pohyblivé vlny. Časný příklad takového modelu definovali Neely a Kim.^[7] Existence otoakustické emise je interpretováno jako implikující zpětné i dopředu se pohybující vlny generované v kochlei, jak navrhují Shera a Guinan.^[8]

Souboj stále obklopuje existenci a mechanismus aktivní pohybující se vlny. Nedávné experimenty ukazují, že emise z ucha se vyskytují s tak rychlou odezvou, že je nemohou pomalu šířící se aktivní pohybující se vlny vysvětlit.^[9] Jejich vysvětlení pro rychlé šíření emisí je duální aktivní pohybující se vlny, aktivní kompresní vlna. Aktivní kompresní vlny navrhl již v roce 1980 Wilson^[10] kvůli starším experimentálním údajům.

Jiná vysvětlení pro aktivní procesy ve vnitřním uchu existují.^[11]

Funkce

Vliv zvukových vln na hlemýžď

V kochlei savců dochází k amplifikaci vln prostřednictvím vnější vlasové buňky Cortiho orgánu. Tyto buňky sedí přímo nad a bazilární membrána (BM), který má vysokou citlivost na rozdíly ve frekvenci. Zvukové vlny vstupují do scala vestibuli hlemýždě a cestují po něm a nesou s sebou různé zvukové frekvence. Tyto vlny vyvíjejí tlak na bazilární a tectoriální membrány kochley, které vibrují v reakci na zvukové vlny různých frekvencí. Když tyto membrány vibrují a jsou vychýleny nahoru (fáze zředění zvukové vlny), stereocilia OHC jsou odkloněny k nejvyšší stereocilii. To způsobí odkazy na tipy svazku vlasů OHC se otevře a umožní přítok Na⁺ a K.⁺ které depolarizují OHC. Po depolarizaci může OHC poté zahájit proces amplifikace prostřednictvím pozitivní zpětné vazby.

Tohoto mechanismu pozitivní zpětné vazby je dosaženo prostřednictvím somatického motoru a motoru vlasového svazku, které pracují nezávisle na sobě.

Somatický motor

Somatický motor je tělo buňky OHC a jeho schopnost podélně se protahovat nebo smršťovat v důsledku změn v membránový potenciál. Tato funkce je vhodně spojena se strukturou OHC v Cortiho orgánu. Jak je patrné ze snímků snímaných elektronovým mikroskopem, apikální strana OHC je mechanicky spojena s retikulární laminou, zatímco bazální strana OHC je spojena s Deiterovou buněčnou kopulí.^[12] Protože tělo buňky není v přímém kontaktu s žádnou strukturou a je obklopeno tekutinou podobnou perilymfou, je OHC považován za dynamický a schopný podporovat elektromotilita.

Prestin je transmembránový protein, který je základem schopnosti OHC prodlužovat se a smršťovat se, což je proces nezbytný pro elektromotoriku OHC. Tento protein je citlivý na napětí. Na rozdíl od předchozího výzkumu se také ukázalo, že prestin transportuje anionty; přesná role transportu aniontů v somatickém motoru je stále předmětem výzkumu.^[13]

Za klidových podmínek se má za to, že chlorid je vázán na alosterická místa v prestinu. Po vychýlení bazilární membrána nahoru a následné vychýlení vlasových svazků směrem k nejvyšší steroecilii, kanály uvnitř stereocilie se otevírají, což umožňuje příliv iontů a depolarizaci výsledků OHC. Intracelulární chlorid disociuje z alosterických vazebných míst v prestinu, což způsobuje jeho zmenšení. Při vychýlení BM směrem dolů dochází k hyperpolarizaci výsledků OHC a intracelulární chloridové ionty se vážou alostericky a způsobují expanzi prestinu.^[14] Vazba nebo disociace chloridu způsobí posun kapacity prestinové membrány. A nelineární kapacita Výsledky (NLC), které vedou k napěťově indukovanému mechanickému přemístění prestinu do podlouhlého nebo smrštěného stavu, jak je popsáno výše. Čím větší je nelinearita napětí, tím větší je odezva prestinu; toto ukazuje na koncentraci specifickou napěťovou citlivost prestinu.

Prestin hustě lemuje lipidovou dvojvrstvu membrán vnějších vlasových buněk.^[13][14] Proto změna tvaru mnoha prestinových proteinů, které mají tendenci se společně konglomerovat, nakonec povede ke změně tvaru OHC. Prodloužení prestinu prodlouží vlasovou buňku, zatímco kontrakce prestínu vede ke snížení délky OHC.^[14] Vzhledem k tomu, že OHC je úzce spojen s retikulární laminou a Deiterovou buňkou, vede změna tvaru OHC k pohybu těchto horních a dolních membrán, což způsobuje změny vibrací zjištěných v kochleární přepážce. Po počátečním vychýlení BM, které způsobí pozitivní vychýlení vlasového svazku, je retikulární vrstva natlačena směrem dolů, což má za následek negativní vychýlení vlasových svazků. To způsobí uzavření kanálu stereocilie, což vede k hyperpolarizaci a prodloužení OHC.^[15]

Pod svazkem vlasů je kutikulární deska bohatá na aktiny.^[12] Předpokládá se, že role depolymerace aktinu je zásadní pro regulaci kochleárního zesilovače. Po polymeraci aktinu se zvyšuje amplituda elektromotilu a délka OHC.^[1] Tyto změny v polymeraci aktinu nemění NLC, což ukazuje, že role aktinu v kochleárním zesilovači je oddělená od role prestinu.

Motor vlasového svazku

Motor vlasového svazku je síla generovaná mechanickým stimulem. To se provádí pomocí kanálu mechanoelektrické transdukce (MET), který umožňuje průchod Na⁺, K.⁺a Ca²⁺.^[16] Motor vlasového svazku pracuje odkloněním vlasových svazků v pozitivním směru a poskytuje pozitivní zpětnou vazbu bazilární membrány, což zvyšuje pohyb bazilární membrány, což zvyšuje odezvu na signál. Pro tento motor byly navrženy dva mechanismy: rychlá adaptace nebo opětovné uzavření kanálu a pomalá adaptace.

Rychlá adaptace

Tento model se opírá o gradient vápníku generovaný otevíráním a zavíráním kanálu MET. Pozitivní vychýlení koncových článků je protahuje ve směru nejvyšší stereocilie, což způsobuje otevření kanálu MET. To umožňuje průchod Na⁺, K.⁺a Ca²⁺.^[17] Navíc, Ca²⁺ se krátce váže na cytostolické místo na kanálu MET, které se odhaduje na pouhých 5 nm od pórů kanálu. Vzhledem k těsné blízkosti otvoru kanálu existuje podezření, že Ca²⁺ vazebná afinita může být relativně nízká. Když se vápník váže na tuto stránku, kanály MET se začnou uzavírat. Uzavření kanálu zastaví transdukční proud a zvyšuje napětí v koncových článcích a tlačí je zpět v negativním směru stimulu. Vazba vápníku je krátkodobá, protože kanál MET se musí účastnit dalších cyklů amplifikace. Když se vápník disociuje z vazebného místa, hladiny vápníku rychle klesají. Vzhledem k rozdílům v koncentraci vápníku na cytostolickém vazebném místě, když je vápník vázán na MET kanál, ve srovnání s tím, když se vápník disociuje, se vytvoří gradient vápníku, který vytváří chemickou energii. Oscilace koncentrace vápníku a tvorba síly přispívají k zesílení.^[17][18] Časový průběh tohoto mechanismu je řádově stovky mikrosekund, což odráží rychlost potřebnou pro zesílení vysokých frekvencí.

Pomalá adaptace

Na rozdíl od modelu rychlé adaptace se pomalá adaptace spoléhá na myosin motor ke změně tuhosti koncových článků vedoucí ke změnám proudu kanálu. Za prvé, stereocilie jsou vychýleny v pozitivním směru, otevírají kanály MET a umožňují přítok Na⁺, K.⁺a Ca²⁺. Vstupní proud se nejprve zvyšuje a poté rychle klesá v důsledku uvolnění napětí hrotového článku myosinem a následného uzavření kanálů.^[19] Předpokládá se, že špička je připojena k myosinovému motoru, který se pohybuje podél aktin vlákna.^[20] Opět může v tomto mechanismu hrát rozhodující roli polymerace aktinu, stejně jako v případě elektromotility OHC.

Bylo také prokázáno, že vápník hraje v tomto mechanismu zásadní roli. Pokusy ukázaly, že při sníženém extracelulárním vápníku se motor myosinu napíná, což vede k otevřenějším kanálům. Poté, když se otevřou další kanály, přítok vápníku působí na uvolnění myosinového motoru, který vrací koncové odkazy do jejich klidového stavu, což způsobí uzavření kanálů.^[19] Předpokládá se, že k tomu dojde prostřednictvím vazby vápníku na motor myosinu. Časový průběh této události je 10–20 milisekund. Tato časová stupnice odráží čas potřebný k zesílení nízkých frekvencí.^[18] Ačkoli největším přispěvatelem k pomalé adaptaci je závislost na napětí, závislost na vápníku funguje jako užitečný mechanismus zpětné vazby.

Tento mechanismus reakce myosinu na vychýlení vlasového svazku dodává citlivost na malé změny polohy vlasového svazku.

Integrace elektromotility a dynamiky svazku vlasů

Elektromotilita OHC modulováním prestinu produkuje významně větší síly než síly generované průhybem vlasového svazku. Jeden experiment ukázal, že somatický motor vyprodukoval 40krát větší sílu na apikální membránu a šestkrát větší sílu na bazilární membránu než motor vlasového svazku. Rozdíl v těchto dvou motorech spočívá v tom, že pro každý motor existují různé polarity výchylky vlasového svazku. Motor vlasového svazku používá pozitivní vychýlení vedoucí k generování síly, zatímco somatický motor používá negativní vychýlení k generování síly. Avšak jak somatický motor, tak motor vlasového svazku produkují významné posuny bazilární membrány. To zase vede ke zvýšení pohybu svazku a zesílení signálu.^[15]

Mechanická síla, která je generována těmito mechanismy, zvyšuje pohyb bazilární membrány. To zase ovlivňuje vychýlení vlasových svazků vnitřních vlasových buněk. Tyto buňky jsou v kontaktu s aferentní vlákna které jsou zodpovědné za přenos signálů do mozku.

Reference