Cilengitide - Cilengitide

Cilengitide
Cilengitide.svg
Jména
Název IUPAC
2-[(2S,5R,8S,11S) -5-benzyl-11- {3 - [(diaminomethyliden) amino] propyl} -7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-8- (propan-2-yl) -1,4, 7,10,13-pentaazacyklopentadekan-2-yl] octová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
PletivoCilengitide
UNII
Vlastnosti
C27H40N8Ó7
Molární hmotnost588,656 g / mol
Hustota1,417 g / ml
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Cilengitide (EMD 121974) je molekula navržená a syntetizovaná na Technická univerzita v Mnichově ve spolupráci s Merck KGaA v Darmstadt. Je založen na cyklickém peptid cyklo (-RGDfV-), který je selektivní pro αproti integriny, které jsou důležité v angiogeneze (formování nových krevních cév) a další aspekty biologie nádorů. Proto je předmětem vyšetřování zacházení s glioblastom, kde může působit inhibicí angiogeneze a ovlivněním invaze a proliferace nádoru.[1][2]

The Evropská agentura pro léčivé přípravky udělil cilengitide lék na vzácná onemocnění postavení.[3]

Zdá se, že cilengitid funguje tak, že inhibuje FAK /src /AKT dráha a indukce apoptózy v endotelových buňkách.[4] Předklinické studie cilengitidu u myší dokázaly účinnou regresi nádoru.[4]

V modelu xenograftu potkanů ​​byl cilengitid schopen potencovat cytotoxické účinky záření, když byl cilengitid podáván před radiační terapií.[5] V kombinaci s ozařováním inhibice exprese integrinu cilengitidem synergicky zlepšuje cytotoxické účinky ionizujícího záření na glioblastom.[5]

Klinické testy

Studie fáze II dokázaly, že cilengitid jako potenciální monoterapie u pacientů s rekurentním glioblastomem[6] s vysokými hladinami intratumorového léčiva, když se podává 2 mg cilengitidu dvakrát týdně.[7]

Cilengitid je dobře snášen v kombinaci s ozařováním a temozolomidem v dávce 2 000 mg u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem, bez ohledu na Promotor MGMT postavení.[8] Ve studii fáze I / IIa přidání cilengitidu ke standardu péče o nově diagnostikovaný glioblastom (chirurgická resekce následovaná temozolomidem a radiační terapií) zlepšuje přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s methylací promotoru MGMT.[9]

V následující studii se však nezdá, že by cilengitid měnil strukturu progrese glioblastomu,[10]

a v randomizované, kontrolované, multicentrické klinické studii EORTC fáze III, která se skládala z více než 500 pacientů ve 23 zemích, nezlepšilo přidání cilengitidu ke standardní péči celkové přežití u pacientů s nově diagnostikovaným stavem glioblastomu a methylovaným MGMT promotorem [11] Studie fáze II, studie CORE, se v současné době provádí u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem a nemetylovaným statusem promotoru MGMT.[12]

Reference

  1. ^ Burke PA, DeNardo SJ, Miers LA, Lamborn KR, Matzku S, DeNardo GL (srpen 2002). „Cilengitidové cílení na integrinový receptor alfa (v) beta (3) synergizuje s radioimunoterapií za účelem zvýšení účinnosti a apoptózy u xenograftů rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny. 62 (15): 4263–72. PMID  12154028.
  2. ^ Goodman SL, Hölzemann G, Sulyok GA, Kessler H (únor 2002). „Nanomolární malé molekulové inhibitory pro alphav (beta) 6, alphav (beta) 5 a alphav (beta) 3 integriny“. Journal of Medicinal Chemistry. 45 (5): 1045–51. doi:10.1021 / jm0102598. PMID  11855984.
  3. ^ Spreitzer H (27. října 2008). „Neue Wirkstoffe - Cilengitide“. Österreichische Apothekerzeitung (v němčině) (22/2008): 1136–7.
  4. ^ A b Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE (prosinec 2006). „Vliv inhibitoru angiogeneze Cilengitide (EMD 121974) na růst glioblastomu u nahých myší“. Neurochirurgie. 59 (6): 1304–12, diskuse 1312. doi:10.1227 / 01.NEU.0000245622.70344.BE. PMID  17277694.
  5. ^ A b Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL (červen 2009). „Radiační senzibilizace glioblastomu cilengitidem má neočekávanou závislost na plánu“. International Journal of Cancer. 124 (11): 2719–27. doi:10.1002 / ijc.24240. PMID  19199360.
  6. ^ Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S a kol. (Prosinec 2008). „Randomizovaná studie fáze II cilengitidu, peptidu zaměřeného na integrin arginin-glycin-asparagovou kyselinu, u rekurentního multiformního glioblastomu“. Journal of Clinical Oncology. 26 (34): 5610–7. CiteSeerX  10.1.1.688.8987. doi:10.1200 / JCO.2008.16.7510. PMID  18981465.
  7. ^ Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, Mehta M, Cloughesy T, Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M (leden 2012). „Cilengitid u pacientů s rekurentním glioblastomem: výsledky studie NABTC 03-02, studie fáze II s opatřeními k léčbě“. Journal of Neuro-Oncology. 106 (1): 147–53. doi:10.1007 / s11060-011-0650-1. PMC  4351869. PMID  21739168.
  8. ^ Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, Ye X, Batchelor T, Lesser G, Peereboom D, Rosenfeld MR, Olsen J, Brem S, Fisher JD, Grossman SA (listopad 2012). „Bezpečnostní záběh a randomizovaná studie fáze 2 cilengitidu v kombinaci s chemoradiací pro nově diagnostikovaný glioblastom (NABTT 0306)“. Rakovina. 118 (22): 5601–7. doi:10.1002 / cncr.27585. PMC  3423527. PMID  22517399.
  9. ^ Stupp R, Hegi ME, Neyns B, Goldbrunner R, Schlegel U, Clement PM a kol. (Červen 2010). „Fáze I / IIa studie cilengitidu a temozolomidu se současnou radioterapií následovanou udržovací léčbou cilengitidem a temozolomidem u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem“ (PDF). Journal of Clinical Oncology. 28 (16): 2712–8. doi:10.1200 / JCO.2009.26.6650. PMID  20439646.
  10. ^ Eisele G, Wick A, Eisele AC, Clément PM, Tonn J, Tabatabai G a kol. (Březen 2014). „Léčba cilengitidem u nově diagnostikovaných pacientů s glioblastomem nemění vzorce progrese“ (PDF). Journal of Neuro-Oncology. 117 (1): 141–5. doi:10.1007 / s11060-014-1365-x. PMID  24442484.
  11. ^ Skupina Merck. „Studie fáze III s cilengitidem nedosáhla primárního cílového parametru u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem, datum přístupu: 24. 3. 2014.“
  12. ^ ASCO Meeting Library. [1] „Cilengitid v kombinaci se standardní léčbou u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem a promotorem genu methylované O6-methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT): Klíčové výsledky multicentrické, randomizované, otevřené, kontrolované studie CENTRIC fáze III, datum přístupu: 3 / 24/2014. “