Cyklus centrozomu - Centrosome cycle

Schéma cyklu centrosomů.^[1]

Centrosomy jsou hlavní organizační centra mikrotubulů (MTOC) v savčích buňkách.^[2] Selhání regulace centrosomů může způsobit chyby v segregaci chromozomů a je s nimi spojeno aneuploidie. Centrosom se skládá ze dvou ortogonálních válcových proteinů, tzv centrioly, které jsou obklopeny elektronově a proteinově hustým amorfním mrakem pericentriolar materiál (PCM).^[3] PCM je nezbytný pro nukleaci a organizaci mikrotubulů.^[3] K zajištění toho je důležitý centrosomový cyklus dceřiné buňky poté obdrží centrosom buněčné dělení. Jako buněčný cyklus postupuje, centrosom prochází řadou morfologických a funkčních změn. Zahájení cyklu centrosomů nastává na začátku buněčného cyklu, aby byly v daném čase dva centrosomy mitóza dojde.

Vzhledem k tomu, že centrosom organizuje mikrotubuly buňky, má to co do činění s tvorbou mitotického vřetene, polaritou a tedy tvarem buňky, stejně jako se všemi ostatními procesy, které mají co do činění s mitotickým vřetenem.^[2] Centriol je vnitřní jádro centrosomu a jeho konformace je typicky něco jako paprsky na kole. Má poněkud odlišné konformační množství různých organismů, ale jeho celková struktura je podobná. Rostliny naproti tomu obvykle nemají centrioly.^[4]

Cyklus centrozomu se skládá ze čtyř fází, které jsou synchronizovány s buněčným cyklem. Patří mezi ně: duplikace centrosomu během Fáze G1 a Fáze S, zrání centrosomu v Fáze G2, centrosomová separace v mitotická fáze a dezorientace centrosomu v pozdní mitotické fázi - ve fázi G1.

Centriolová syntéza

Centrioly jsou generovány v nových dceřiných buňkách duplikováním již existujících centrioly v mateřských buňkách. Každá dceřiná buňka zdědí dva centrioly (jeden centrosom) obklopené pericentriolovým materiálem v důsledku buněčného dělení. Oba centrioli jsou však různého věku. Je to proto, že jeden centriol pochází z mateřské buňky, zatímco druhý je replikován z mateřského centriolu během buněčného cyklu. Je možné rozlišovat mezi dvěma již existujícími centrioly, protože centriole matka a dcera se liší tvarem i funkcí.^[5] Například mateřský centriol může nukleaovat a organizovat mikrotubuly, zatímco dceřinný centriol může pouze nukleaovat.

Za prvé, procentrioles začaly se tvořit poblíž každého již existujícího centriolu, jak se buňka pohybuje od Fáze G1 do fáze S.^[6][7][8] Během S a G2 fází buněčného cyklu se procentrioly prodlužují, dokud nedosáhnou délky starší matky a dcery centriolů. V tomto okamžiku se jedná o dceřinou centriolu, která přebírá vlastnosti mateřské centrioly. Jakmile dosáhnou plné délky, vytvoří nový centriol a jeho mateřský centriole a diplosom. Diplosom je tuhý komplex tvořený ortogonální matka a nově vytvořený centriol (nyní dcera centriole), který pomáhá v procesech mitózy. Když dojde k mitóze, vzdálenost mezi centriolem matky a dcery se zvyšuje, dokud nebude shodná s anafáze se diplosom rozpadne a každý centriol je obklopen svým vlastním pericentriolovým materiálem.^[6]

Zdvojení centrozomu

Regulace buněčného cyklu duplikace centrosomu

Centrosomy se mají replikovat pouze jednou v každém buněčném cyklu, a proto jsou vysoce regulované.^[9] Bylo zjištěno, že centrosomový cyklus je regulován mnoha věcmi, včetně reverzibilní fosforylace a proteolýza.^[2] Kvůli silné regulaci také prochází specifickými procesy v každém kroku dělení buněk, a proto je tento proces tak efektivní.^[9]

Duplikace centrozomu je silně regulována ovládacími prvky buněčného cyklu. Toto spojení mezi buněčným cyklem a centrosomovým cyklem je zprostředkováno cyklin-dependentní kináza 2 (Cdk2). Cdk2 je protein kináza (enzym), o které je známo, že reguluje buněčný cyklus.^[10] Bylo dostatek důkazů ^{[11][12][13][14]} že Cdk2 je nezbytný pro oba replikace DNA a duplikace centrosomu, což jsou klíčové události v S fázi. Bylo to také ukázáno ^[13][15][16] že Cdk2 komplexuje s oběma cyklin A a cyklin E a tento komplex je rozhodující pro duplikaci centrozomu.^[10] Byly navrženy tři substráty Cdk2, které jsou odpovědné za regulaci dupliky centriolu: nukleofosmin (NPM / B23), CP110 a MPS1.^[3] Nukleofosmin se nachází pouze v nereplikovaných centrosomech a v nich fosforylace Cdk2 / cyklin E odstraňuje NPM z centrosomů a iniciuje tvorbu procentriolu.^[17][18] CP110 je důležitý centrosomální protein, který je fosforylován mitotickými i mezifázovými Cdk / cyklinovými komplexy a předpokládá se, že ovlivňuje duplikaci centrozomu v S fázi. [19] MPS1 je protein kináza, která je nezbytná pro kontrolní bod sestavy vřetena,^[19] a předpokládá se, že je možné jej předělat SAS6 - meziprodukt mezi odříznutou matkou a dcerou centrioly do dvojice proteinových komplexů hvězdicového kola, na kterých se shromažďují procentrioly.^[20]

Zrání centrosomu

Zrání centrosomu je definováno jako zvýšení nebo akumulace komplexů γ-tubulinových kruhů a dalších proteinů PCM v centrozomu.^[2] Toto zvýšení γ-tubulinu dává zralému centrosomu větší schopnost nukleovat mikrotubuly. Fosforylace hraje klíčovou regulační roli při zrání centrosomu a předpokládá se, že Kinázy podobné pólu (Plks) a Aurora kinázy jsou zodpovědní za tuto fosforylaci. [21] Fosforylace následných cílů Plks a Aurora A vede k náboru γ – tubulinu a dalších proteinů, které tvoří PCM kolem centriolů. [23]

Separace centrozomu

V časné mitóze vede několik motorických proteinů k oddělení centrosomů. S nástupem profázy poskytuje motorový protein dynein většinu síly potřebné k odtržení dvou centrosomů od sebe. K dělení skutečně dochází při přechodu G2 / M a probíhá ve dvou krocích. V prvním kroku je spojení mezi dvěma rodičovskými centrioly zničeno. Ve druhém kroku se centrosomy oddělí pomocí mikrotubulárních motorických proteinů.^[2]

Centrosomová dezorientace

Centrosomová dezorientace se týká ztráty ortogonality mezi matkou a dcerou.^[2] Jakmile dojde k dezorientaci, zralý centriol se začne pohybovat směrem k brázdě štěpení. Bylo navrženo, že toto hnutí je klíčovým krokem abscise, terminální fáze buněčného dělení.^[21]

Redukce centrozomu

Redukce centrozomu je postupná ztráta centrosomálních složek, ke které dochází po mitóza a během diferenciace^[22] V cyklických buňkách po mitóza centrosom ztratil většinu svého pericentriolar materiál (PCM) a jeho nukleační kapacita mikrotubulů. v spermie, centriole Kromě ztráty PCM a její nukleační kapacity mikrotubulů se také mění struktura.^[23]

Dysregulace cyklu centrosomů

Nesprávný postup centrosomovým cyklem může vést k nesprávnému počtu centrosomů a aneuploidie, což může nakonec vést k rakovině. Úloha centrosomů v progresi nádoru není jasná. Špatná exprese genů, jako je p53, BRCA1, Mdm2, Aurora-A a přežít způsobí zvýšení množství centrosomů přítomných v buňce. Není však dobře pochopeno, jak tyto geny ovlivňují centrosom nebo jak zvýšení centrosomů ovlivňuje progresi nádoru.^[24]

Cyklus centrozomu a nemoci

Problémy s centrosomem mohou mít škodlivé účinky na buňku, což může vést k chorobám v organismech, které buňky hostí. Rakovina je velmi studované onemocnění, u kterého bylo zjištěno, že má vztah k centrosomu buňky.^[2] Dwarfismus, mikrocefalie a ciliopatie byly také nedávno geneticky spojeny s proteiny centrosomu.^[25]

Předpokládá se, že centrosomy souvisejí s rakovinou díky skutečnosti, že obsahují nádorové supresorové proteiny a onkogeny. Bylo zjištěno, že tyto proteiny způsobují škodlivé změny v centrozomu různých nádorových buněk.^[26] Existují dvě hlavní kategorie změny centrosomu: strukturální a funkční. Strukturální změny mohou vést k různým tvarům, velikostem, počtům, polohám nebo složení, zatímco funkční změny mohou vést k problémům s mikrotubuly a mitotickými vřeteny, a proto se stávají škodlivými pro dělení buněk.^[26] Vědci doufají, že cílení na karyózní centrosomální proteiny může být možnou léčbou nebo prevencí rakoviny.^[26]

Reference