Ced-12 - Ced-12

Gen abnormality buněčné smrti 12
Identifikátory
OrganismusCaenorhabditis elegans
SymbolCED-12
Entrez172890
HomoloGene56685
RefSeq (mRNA)NM_060292.7
RefSeq (Prot)NP_492693.1
UniProtQ8STE5
Další údaje
ChromozómI: 10,22 - 10,23 Mb
Kreslená kresba zobrazující proces apoptotické fagocytózy. Apoptotická buňka uvolňuje signály, které jsou rozpoznávány sousední buňkou. Buňka rozpoznávající signál aktivuje CED-12 (na snímku jako světle modrý půlměsíc), CED-2 a CED-5, které tvoří ternární strukturu, která aktivuje CED-10. CED-10 aktivuje remodelaci aktinového cytoskeletu, což způsobuje fagocytózu umírající buňky.

CED-12 (Cell Death Abnormality Protein-12) je cytoplazmatický, obsahující doménu PH adaptační protein nalezen v Caenorhabditis elegans a Drosophila melanogaster. CED-12 je homolog k ELMO protein nalezený u savců. Tento protein je součástí Rac-GTPáza aktivace, apoptotická buněčná fagocytóza, migrace buněk a cytoskeletální přesmyky.[1][2]

Objev

Objev CED-12 byl proveden pomocí knockout experimenty.[1] Jeho zapojení do dráhy apoptotické fagocytózy bylo poprvé zaznamenáno při vyřazení postoupeno-12 v C. elegans vykazovaly podobné výsledky v apoptotickém procesu jako postoupeno-5 a ced-2 vykrojení.[3]To vedlo vědce k přesvědčení a později k potvrzení, že proteinové produkty z postoupeno-12 (CED-12), postoupeno-5 (CED-5) a ced-2 (CED-2) všechny fungovaly jako součást stejné cesty.[3][4]

Vědci také zaznamenali přímé interakce protein-protein mezi CED-12 a CED-10 (C. elegans homolog pro Rac1 ), Rac-GTPáza (protein závislý na energii používaný mezi jinými funkcemi pro cytoskeletální přesmyky).[5][6] CED-10 byl neaktivní, když byl CED-12 vyřazen. Exprese CED-12 s CED-5 a CED-2 aktivovanými CED-10, které vedou k aktivaci apoptotické fagocytózy.[3]

Funkce

CED-12 je adaptorový protein (proteiny podílející se na usnadnění tvorby signálních komplexů), který je jednou přeložen apoptóza byl spuštěn v buňce. Apoptóza, známá také jako programovaná buněčná smrt, se aktivuje během vývoje i v situacích, kdy buňka byla dostatečně fyzicky poškozena.[7][8] Mnoho z obsahu v buňce reaguje s prostředím mimo buňku a musí být zlikvidováno, aniž by došlo k poškození okolních tkání. Apoptotické buňky jsou odstraněny ze svého vnějšího prostředí sousedními buňkami, které rozpoznávají markery buněčného povrchu umístěné na apoptotické buněčné membráně. Rozpoznávání markerů vede k pohlcení apoptotických buněk fagocytózou.[8] Na molekulární úrovni vede rozpoznání markerů buněčného povrchu k translaci proteinu CED-12 v cytoplazmě pohlcující buňky, která se poté lokalizuje do buněčné membrány. CED-12 váže CED-2 (C. elegans homolog k CrkII u savců), následovaný CED-5 (C. elegans homolog pro DOCK180 u savců) a tvoří a ternární struktura.[5][9] Transmembránový CED-1 je příkladem receptoru buněčného povrchu v pohlcující buňce. Když receptory přijdou do styku se značkami buněčného povrchu na apoptotické buňce, exprimuje se protein známý jako CED-6 (homolog pro GULP u savců).[2][10] Jak ternární struktura CED-2 / CED-5 / CED-12, tak funkce CED-6 pro aktivaci efektorový protein známý jako CED-10. CED-10 je protein RAC-GTPázy, který je přímo zodpovědný za přeskupení aktin cytoskelet, který iniciuje fagocytózu.[5][6] Tento proces je regulován dvěma cestami. První je CED-6, což je adaptorový protein, který je zodpovědný za koordinaci interakcí protein-protein mezi CED-10 a aktin.[11] Druhá cesta nastane, když ternární struktura CED-2 / CED-5 / CED-12 vytvoří a GEF (guaninový nukleotidový výměnný faktor) s CED-10, který podporuje vazbu molekuly energie GTP za účelem aktivace GTP závislého CED-10.[2][5][10][11]

CED-12 také funguje v procesech buněčné migrace, který je regulován stejnými interakcemi jako apoptotická fagocytóza. Funguje při migraci buněk distálního hrotu při vývoji gonád v C. elegans.[12] Buňky distálního hrotu jsou somatické buňky umístěné na špičce vyvíjejícího se gonadálního ramene a jsou odpovědné za prodloužení ramene gonadální části a také za řízení mitotického a meiotického dělení buněk gonadálních buněk během vývoje a dospělosti.[13] Tak jako C. elegans vyvíjí, distální buňky procházejí řadou migrací za účelem dokončení morfologických změn, které definují tvar i velikost pohlavních žláz.[12] K tomuto procesu dochází, když integriny na povrchu distálních špiček se buňky setkávají s chemoatraktanty umístěnými na extracelulární matrix.[12][13] Integriny se tvoří fokální adheze v místech chemoatraktantů, což způsobuje lokalizaci CED-5 na adhezní body.[12] CED-12 a CED-2 tvoří GEF-trio s CED-5 a aktivují CED-10 Rac-GTPázu za účelem přeskupení aktinového cytoskeletu a podpory dopředného šíření buněk distálního hrotu.[12][14]

Genová a proteinová struktura

(A) Zjednodušené grafické znázornění proteinových domén pro DOCK2 (savčí homolog k CED-5) a ELMO1 (savčí homolog pro CED-12). Na DOCK2 / CED-5 je doména SH3, která se váže na ELMO1 / CED-12, zobrazena jako modrý obdélník. Na ELMO1 jsou oblasti bohaté na prolin, označené PH, světle modré. Ty označují oblasti, ve kterých ELMO1 / CED-12 a DOCK2 / CED-5 interagují při vytváření komplexu. (B) Krystalická 3D reprezentace heterodimerové struktury mezi DOCK2 / CED-5 a ELMO1 / CED-12. Vpravo je stejná krystalická struktura otočená o 90 °. NENÍ ZOBRAZENO: CrkII / CED-2 v ternární struktuře s DOCK2 / CED-5 a ELMO1 / CED-12

The postoupeno-12 Gen kóduje 82kDa velký protein, který zahrnuje 731 aminokyselin.[2] Nachází se na chromozomu 2 na L-rameni Drosophilaa na chromozomu I v C. elegans.[1]Struktura proteinu CED-12 je oddělena na základě jeho vazebných domén:

  • Oblast bohatá na prolin na CED-12 je vazebným místem pro C-koncovou doménu vázající SH3 na CED-5 / DOCK180.[15] Oblast bohatá na prolin obsahuje vysokou koncentraci aminokyseliny Prolin, a leží mezi aminokyselinovými zbytky 711-724.[2] Tato doména je zásadní v procesech remodelace cytoskeletu a sleduje konzervovaný vzor sekvence složený z prolinů a libovolných alifatických (nepolárních aminokyselin s otevřenými alkanu zbytky).[2] Konzervovaný vzor sekvence umožňuje hydrofobní interakce a interakce solného můstku s doménou SH3.[15]
  • Opakující se oblast Armadillo (ARM) na N-konci váže CED-2 / CrkII, což je nezbytné pro aktivaci heterodimerizace s CED-5 / DOCK180.[11]
  • The Pleckstrinova homologická doména zahrnuje 100-200 aminokyselin.[2][11][16] Nachází se poblíž C-terminál a je nutné vázat Rac-GTPázu, jakmile se vytvoří guaninový nukleotidový výměnný faktor s CED-5 a CED-2. Tím se aktivuje cytoskeletální předělávání.[11]

Interakce

Ukázalo se, že CED-12 interaguje s:[2][5][11]

Reference

  1. ^ A b C Brody T. "Ced-12". Interaktivní muška. Citováno 11. listopadu 2015.
  2. ^ A b C d E F G h Zhou Z, Caron E, Hartwieg E, hala A, Horvitz HR (říjen 2001). „Protein CED-12 v doméně PH E. elegans reguluje cytoskeletální reorganizaci prostřednictvím signální dráhy Rho / Rac GTPázy“. Vývojová buňka. 1 (4): 477–89. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00058-2. PMID  11703939.
  3. ^ A b C Pasqualini R, Arap W (2009). Technologie pro objevování proteinů. CRC Press. str. 175. ISBN  978-1420014211.
  4. ^ Chung S, Gumienny TL, Hengartner MO, Driscoll M (prosinec 2000). "Společná sada pohlcujících genů zprostředkovává odstranění jak apoptotických, tak nekrotických buněčných těl u C. elegans". Přírodní buněčná biologie. 2 (12): 931–7. doi:10.1038/35046585. PMID  11146658. S2CID  743063.
  5. ^ A b C d E Lettre G, Hengartner MO (únor 2006). "Vývojová apoptóza u C. elegans: komplexní CEDnario". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 7 (2): 97–108. doi:10.1038 / nrm1836. PMID  16493416. S2CID  15323587.
  6. ^ A b Raftopoulou M, hala A (leden 2004). Msgstr "Migrace buněk: Rho GTPasy jsou v čele". Vývojová biologie. 265 (1): 23–32. doi:10.1016 / j.ydbio.2003.06.003. PMID  14697350.
  7. ^ „Naprogramovaná buněčná smrt“. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2005-10-06. Citováno 2015-12-02.
  8. ^ A b Elmore S (červen 2007). „Apoptóza: přehled programované buněčné smrti“. Toxikologická patologie. 35 (4): 495–516. doi:10.1080/01926230701320337. PMC  2117903. PMID  17562483.
  9. ^ Wang X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC a kol. (Listopad 2003). „Zachycení buněčné mrtvoly zprostředkované receptorem fosfatidylserinu C. elegans prostřednictvím CED-5 a CED-12“. Věda. 302 (5650): 1563–6. Bibcode:2003Sci ... 302.1563W. doi:10.1126 / science.1087641. PMID  14645848. S2CID  25672278.
  10. ^ A b Kinchen JM, Cabello J, Klingele D, Wong K, Feichtinger R, Schnabel H a kol. (Březen 2005). „Dvě cesty se sbíhají na CED-10, aby zprostředkovaly přeskupení aktinu a odstranění mrtvol u C. elegans“. Příroda. 434 (7029): 93–9. Bibcode:2005 Natur.434 ... 93 tis. doi:10.1038 / nature03263. PMID  15744306. S2CID  13399557.
  11. ^ A b C d E F Ravichandran KS, Lorenz U (prosinec 2007). „Zaplavení apoptotických buněk: signály pro dobré jídlo“. Recenze přírody. Imunologie. 7 (12): 964–74. doi:10.1038 / nri2214. PMID  18037898. S2CID  10670430.
  12. ^ A b C d E Wong MC, Schwarzbauer JE (2012). „Morfogeneze gonád a migrace buněk distálního hrotu u hermafroditů Caenorhabditis elegans“. Wiley Interdisciplinární hodnocení. Vývojová biologie. 1 (4): 519–31. doi:10,1002 / wdev.45. PMC  3614366. PMID  23559979.
  13. ^ A b „Reprodukční systém: Somatická pohlavní žláza“.
  14. ^ Conradt B (říjen 2001). "Zachycení buněk, ne dříve než postoupeno". Vývojová buňka. 1 (4): 445–7. doi:10.1016 / s1534-5807 (01) 00065-x. PMID  11703934.
  15. ^ A b Weng Z, Rickles RJ, Feng S, Richard S, Shaw AS, Schreiber SL, Brugge JS (říjen 1995). „Strukturně-funkční analýza domén SH3: vazebná specificita SH3 změněna substitucemi jedné aminokyseliny“. Molekulární a buněčná biologie. 15 (10): 5627–34. doi:10,1128 / mcb.15.10.5627. PMC  230813. PMID  7565714.
  16. ^ Gumienny TL, Brugnera E, Tosello-Trampont AC, Kinchen JM, Haney LB, Nishiwaki K a kol. (Říjen 2001). „CED-12 / ELMO, nový člen dráhy CrkII / Dock180 / Rac, je vyžadován pro fagocytózu a migraci buněk“ (PDF). Buňka. 107 (1): 27–41. doi:10.1016 / s0092-8674 (01) 00520-7. PMID  11595183. S2CID  15232864.