Kmenové buňky rakoviny prsu - Breast cancer stem cell

Rakovina prsu je nejčastějším typem rakoviny u žen na celém světě, s téměř 500 miliony úmrtí spojených pouze s tímto typem rakoviny.[1] Mezi nejčastěji používané metody léčby rakoviny prsu patří chirurgická operace, radioterapie a chemoterapie.[2] Mnoho z těchto léčených pacientů však trpí relapsem onemocnění a metastázami. Tato agresivní progrese a recidiva této nemoci byla přičítána přítomnosti podskupiny nádorových buněk známých jako kmenové buňky rakoviny prsu (BCSC). Tyto buňky mají schopnost sebeobnovy a iniciace nádoru, což jim umožňuje řídit metastázy a růst nádoru.[3] Mikroprostředí, ve kterém tyto buňky sídlí, je naplněno rezidenčními zánětlivými buňkami, které poskytují potřebné signální vodítka pro BCSC zprostředkovanou sebeobnovu a přežití.[4] Produkce cytokinů dále umožňuje těmto buňkám uniknout z primárního nádoru a cestovat cirkulací do vzdálených orgánů a zahájit proces metastáz.[5] Vzhledem ke své významné roli při řízení progrese onemocnění představují BCSC nový cíl, kterým je léčba nádoru u zdroje metastáz.

Počátky a vlastnosti

Rakovinové kmenové buňky u nádorů prsu byly poprvé objeveny v roce 2003.[6] O původu těchto buněk existují různé teorie. Někteří se domnívají, že normální buňky procházejí mutacemi, které vedou k jejich transformaci na BCSC,[7] zatímco jiní věří, že tyto buňky pocházejí z nesprávného umístění somatických kmenových buněk de novo.[8]

Exprese klíčových povrchových markerů byla použita k identifikaci a izolaci BCSC. Za klíčové pro BCSC byly považovány tři klíčové proteiny: CD44, CD24 a aldehyddehydrogenáza (ALDH).[9] CD44, povrch buňky glykoprotein, hraje klíčovou roli v adhezi, migraci a invazi buněk rakoviny prsu.[10] Kromě své schopnosti podporovat šíření a metastáza interakce tohoto proteinu s osteopontinem urychluje progresi nádoru.[11] ALDH, rodina enzymů, které oxidují intracelulární aldehydy a retinol, pomáhá při diferenciaci kmenových buněk.[12] Výzkum ukázal, že BCSC jsou pozitivní jak pro CD44, tak pro ALDH, zatímco negativní pro CD24.[13]

Signalizační dráhy a molekuly

Nádorová nika, ve které tyto BCSC sídlí, podporuje jejich růst a sebeobnovu. Toto mikroprostředí poskytuje těmto buňkám místo fyzického ukotvení, proces zprostředkovaný adhezními molekulami, složkami extracelulární matrice (ECM) a faktory vylučovanými stromálními buňkami.[14] Například interakce mezi kyselinou hyaluronovou (HA) a CD44 stimulují aktivaci dalších cest, které podporují malignitu nádoru, jako jsou Nanog, HER2 a NF-kB.[15] Aktivace těchto cest vede ke zvýšené proliferaci, invazi a migraci BCSC. Výsledkem je, že primární nádory rakoviny prsu rychle tvoří metastázy ve vzdálených místech. Jak epiteliální přechod na mezenchymální přechod (EMT), tak přechod na mezenchymální přechod na epiteliální stěnu (MET) jsou klíčové součásti řízení tohoto procesu metastáz. Jak lze očekávat, BCSC podstupují oba tyto procesy, když unikají z místa primárního nádoru, vstupují do krevního řečiště a jsou domovem nového místa orgánu, aby zahájily růst nádoru. V průběhu tohoto procesu dochází k upregulaci růstových faktorů, které zase aktivují a deaktivují mezenchymální a epiteliální transkripční faktory.[16] Kombinace těchto faktorů poskytuje signální signály potřebné pro BCSC k přežití, růstu a proliferaci.

Cesty, které hrají klíčové role v embryonálním vývoji a homeostáze tkáně dospělých, byly také zapojeny do řízení fenotypu BCSC. Jedním z takových příkladů je dysregulace drah Notch a Hedgehog, které regulují normální diferenciaci kmenových buněk a sebeobnovu.[17] Ukázalo se, že obě tyto cesty jsou nadměrně regulovány u rakoviny prsu. Některé rané práce dále ukázaly, že aktivace těchto drah může také souviset s odolností BCSC vůči terapii.[18]

Metabolismus rakoviny prsu

Kmenové buňky rakoviny prsu vytvářejí svou buněčnou identitu expresí jedinečného vzoru proteinů a povrchových markerů jako otisky prstů. V souladu s tím mají kmenové buňky rakoviny prsu výrazné metabolické vlastnosti, aby si udržely svoji stopku a podporovaly progresi rakoviny.[19] Zatímco snížená hladina ROS podporuje radioresistenci a EMT fenotyp rakovinných kmenových buněk, signalizace Notch interaguje s buněčným metabolismem a podporuje kmenové buňky rakoviny prsu.[19]

Terapeutické důsledky

Předklinické i klinické studie prokázaly korelaci mezi BCSC a metastázami. Například bylo prokázáno, že CD44 + / CD24- nádorové buňky v primárních nádorech prsu spojené s přítomností distančních metastáz.[20] Kromě toho in vitro testy potvrdily, že tyto buňky vykazovaly zvýšenou motilitu a invazivitu.[21] Dále existují náznaky souvislosti mezi chemorezistencí CSC a metastázami. Pleurální metastázy u pacientek s rakovinou prsu byly obohaceny o CD44 + / CD24- buňky, což svědčí o vyšším obohacení BCSC v těchto rezistentních nádorech.[22] Terapeutická rezistence BCSC je zprostředkována řadou mechanismů, které zahrnují transportéry kazet vázajících ATP, aktivitu ALDH a zachycování reaktivních forem kyslíku.[23] Ve výsledku se tyto nádory stávají obtížně léčitelnými konvenčními metodami, jako je chemoterapie. To podnítilo hledání nových platforem pro dodávání léků, které se mohou zaměřit na BCSC a na mezeru, ve které tyto buňky sídlí. Rozpad tohoto biologického rámce a struktury by poskytl alternativní prostředky k léčbě tohoto agresivního onemocnění.

Reference

  1. ^ Torre, LA; Bray, F; Siegel, RL (2015). „Globální statistika rakoviny“. CA: Časopis o rakovině pro klinické lékaře. 65: 87–108. doi:10,3322 / caac.21262. PMID  25651787.
  2. ^ Siegel, R; Ma, J; Zou, Z; Jemal, A (2014). "Statistika rakoviny". CA: Časopis o rakovině pro klinické lékaře (64): 9–29.
  3. ^ Anders, C; Carey, LA (2008). „Porozumění a léčba trojitého negativního karcinomu prsu“. Onkologie. 22: 1233–1239. PMC  2868264. PMID  18980022.
  4. ^ Velasco-Velazquez, MA; Popov, VM; Lisanti, MP (2011). „Úloha kmenových buněk rakoviny prsu při metastázování a terapeutické důsledky“. American Journal of Pathology. 179: 2–11. doi:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. PMC  3123864. PMID  21640330.
  5. ^ Al-Hussani, H; Subramanyan, D; Reedjik, M (2011). "Signalizace zářezu jako terapeutický cíl u rakoviny prsu". Molecular Cancer Therapeutics (10).
  6. ^ Al-Hajj, M; Wicha, MS; Benito-Hernandez, A (2003). „Prospektivní identifikace tumorigenních buněk rakoviny prsu“. Sborník Národní akademie věd. 100: 3983–3988. doi:10.1073 / pnas.0530291100. PMC  153034. PMID  12629218.
  7. ^ Hartwig, FP; Nedel, F; Collares, T; Tarquinio, SB (2014). "Onkogenní somatické události v tkáňově specifických kmenových buňkách". Recenze výzkumu stárnutí. 13: 100–106. doi:10.1016 / j.arr.2013.12.004.
  8. ^ Wang, RA; Li, ZS; Zhang, HZ; Zheng, PJ (2013). „Invazivní rakoviny nemusí nutně pocházet z preformovaných in situ nádorů“. Journal of Cell Molecular Medicine. 17: 921–926. doi:10.1111 / jcmm.12078.
  9. ^ Perrone, G; Gaeta, LM; Zagami, M; Nasorri, F; Coppola, R (2012). „In situ identifikace CD44 + / CD24- rakovinných buněk v primárních lidských karcinomech prsu“. PLOS ONE. 7: e43110. doi:10.1371 / journal.pone.0043110.
  10. ^ Herrer-Gayol, A; Jothy, S (1999). "Adhezní proteiny v biologii rakoviny prsu: příspěvek CD44". Experimentální molekulární patologie. 66: 149–156.
  11. ^ Rangaswami, H; Bulbule, A; Kundu, GC (2006). „Osteopontin: role v buněčné signalizaci a progresi rakoviny“. Trendy v buněčné biologii. 16 (2): 79–87. doi:10.1016 / j.tcb.2005.12.005. PMID  16406521.
  12. ^ Balicki, D (2007). „Pokrok v biologii lidských mléčných kmenových buněk a progresi rakoviny prsu pomocí ALDH“. Buňková kmenová buňka. 1: 485–487. doi:10.1016 / j.stem.2007.10.015.
  13. ^ Bozorgi, A; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). „Nové poznatky o kmenových buňkách rakoviny prsu“. Journal of Breast Cancer. 18 (4): 303–312. doi:10.4048 / jbc.2015.18.4.303.
  14. ^ Li, L; Neaves, WB (2006). "Normální kmenové buňky a rakovinové kmenové buňky: na nich záleží". Výzkum rakoviny. 66: 4553–4557. doi:10.1158 / 0008-5472.can-05-3986. PMID  16651403.
  15. ^ Velasco-Velazquez, MA; Popov, VM; Lisanti, MP (2011). „Úloha kmenových buněk rakoviny prsu při metastázování a terapeutické důsledky“. American Journal of Pathology. 179: 2–11. doi:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. PMC  3123864. PMID  21640330.
  16. ^ Bozorgi, A; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). „Nové poznatky o kmenových buňkách rakoviny prsu“. Journal of Breast Cancer. 18 (4): 303–312. doi:10.4048 / jbc.2015.18.4.303.
  17. ^ Karamboulous, C; Ailles, L (2013). "Vývojové signální dráhy v rakovinových kmenových buňkách solidních nádorů". Biochim. Biophys. Acta. 1830: 2481–2495. doi:10.1016 / j.bbagen.2012.11.008.
  18. ^ Singh, A; Settleman, J (2010). „EMT, rakovinové kmenové buňky a rezistence na léky“. Onkogen. 29: 4741–4751. doi:10.1038 / dne 2010.215. PMC  3176718. PMID  20531305.
  19. ^ A b Wang YP, Lei QY (2017). Perspektivy přeprogramování metabolismu rakoviny prsu. Adv Exp Med Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 1026. 217–32. doi:10.1007/978-981-10-6020-5_10. ISBN  978-981-10-6019-9. PMID  29282686.
  20. ^ Abraham, BK; Fritz, P; McClellan, M; Hauptvogel, P (2009). „Prevalence buněk CD44 + / CD24- u rakoviny prsu může souviset s klinickým výsledkem, ale může upřednostňovat vzdálené metastázy.“ Výzkum rakoviny prsu. 11: 1154–1159.
  21. ^ Liu, H; Patel, HR; Prescher, JA; Patsialou, A (2010). „Rakovinné kmenové buňky z lidských nádorů prsu se podílejí na spontánních metastázách v ortotropních myších modelech“. PNAS. 107: 18115–18120. doi:10.1073 / pnas.1006732107. PMC  2964232. PMID  20921380.
  22. ^ Yu, F; Yao, H; Zhu, P; Zhang, X (2007). „Let-7 reguluje sebeobnovu a tumorigenicitu buněk rakoviny prsu“. Buňka. 131: 1109–1123. doi:10.1016 / j.cell.2007.10.054. PMID  18083101.
  23. ^ Velasco-Velazquez, MA; Popov, VM; Lisanti, MP (2011). „Úloha kmenových buněk rakoviny prsu při metastázování a terapeutické důsledky“. American Journal of Pathology. 179: 2–11. doi:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. PMC  3123864. PMID  21640330.