Kyselina aristolochová - Aristolochic acid
![]() | |
![]() | |
Jména | |
---|---|
Název IUPAC 8-methoxy-6-nitrofenanthro [3,4-d] [1,3] dioxol-5-karboxylová kyselina | |
Ostatní jména Kyselina aristinová; Aristolochia žlutá; Kyselina aristolochová A; Aristolochin; aristolochin; Descresept; Tardolyt; TR 1736 | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
Informační karta ECHA | 100.005.673 ![]() |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C17H11NÓ7 | |
Molární hmotnost | 341.275 g · mol−1 |
Vzhled | žlutý prášek |
Bod tání | 260 až 265 ° C (500 až 509 ° F; 533 až 538 K) |
Mírně rozpustný | |
Nebezpečí | |
NFPA 704 (ohnivý diamant) | |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
![]() ![]() ![]() | |
Reference Infoboxu | |
Kyseliny aristolochové (Angličtina: /əˌrɪstəˈloʊkɪk/) jsou rodinou karcinogenní, mutagenní, a nefrotoxický fytochemikálie běžně se vyskytující v kvetoucí rostlina rodina Aristolochiaceae (porodnice). Kyselina aristolochová (AA) I je nejhojnější.[1] Rodina Aristolochiaceae zahrnuje rody Aristolochia a Asarum (divoký zázvor), které se běžně používají v Čínská bylinná medicína.[2][3] Ačkoli jsou tyto sloučeniny široce spojovány s problémy s ledvinami, rakovinou jater a urotelu, použití rostlin obsahujících AA pro léčebné účely má dlouhou historii. The FDA vydala varování ohledně spotřeby doplňků obsahujících AA.
Dějiny
Rané lékařské použití
Rostliny rodokmenu a aristolochové kyseliny, které obsahují, byly ve starověkých řeckých a římských lékařských textech zcela běžné a do pátého století př.[4] Narozeniny se objevily v ajurvédských textech do roku 400 nl a v čínských textech později v pátém století. V těchto dávných dobách se používal k léčbě ledvinových a močových potíží, stejně jako dny, kousnutí hadem a řady dalších onemocnění. Rovněž to bylo považováno za účinnou antikoncepci. V mnoha z těchto případů byly novorozence jen některé z mnoha přísad používaných k výrobě mastí nebo mastí. Na počátku prvního století se v římských textech poprvé zmiňují kyseliny aristolochové jako součást často užívaných léků k léčbě věcí, jako je astma, škytavka, křeče, bolesti a vypuzování po narození.[4]
Zjištění toxicity
Poškození ledvin
Otrava kyselinou aristolochovou byla poprvé diagnostikována na klinice v Bruselu v Belgii, kdy došlo k případům nefritida vedoucí k rychlému selhání ledvin byly pozorovány u skupiny žen, které všechny užívaly stejný doplněk na hubnutí, Aristolochia fangchi, který obsahoval kyselinu aristolochovou.[5] Tato nefritida byla nazývána „čínská bylinková nefropatie“ (CHN) kvůli původu doplňku na hubnutí.[6] Podobný stav dříve známý jako Balkánská endemická nefropatie (BEN), který byl poprvé charakterizován v padesátých letech minulého století v jihovýchodní Evropě, byl později objeven jako výsledek konzumace kyseliny aristolochové (AA). BEN je pomaleji progresivní než nefritida, která se vyskytuje u CHN, ale je pravděpodobně způsobena nízkoúrovňovou expozicí AA, pravděpodobně kontaminací semen pšeničné mouky rostlinou z čeledi rodilých, Aristolochia clematitis.[7] CHN a BEN spadají pod záštitu toho, co je nyní známé jako nefropatie s kyselinou aristolochovou, převládajícím příznakem otravy AA.[6]
Rakovina jater
Studie uvedená v Science Translational Medicine Časopis v říjnu 2017 uvedl vysokou incidenci rakoviny jater v Asii, zejména na Tchaj-wanu, která nesla „dobře definovaný mutační podpis“ aristolochových kyselin. Stejný odkaz byl nalezen ve Vietnamu a dalších zemích jihovýchodní Asie. To bylo porovnáno s mnohem nižšími sazbami v Evropě a Severní Americe.[8]
Biosyntéza
Bylinné léčivo známé jako kyselina aristolochová obsahuje směs mnoha strukturně příbuzných nitrofenanthrenkarboxylových kyselin, které se obvykle skládají ze dvou hlavních sloučenin: kyseliny aristolochové I (AA-I) a kyseliny aristolochové II (AA-II). Biosyntéza těchto sloučenin byla předmětem značného zájmu z velké části díky začlenění jak arylkarboxylové kyseliny, tak arylnitro funkční skupiny (v přírodních produktech neobvyklá), což naznačuje zjevný biogenetický vztah ke známému aporfinu alkaloidy.[9] Kromě toho tato asociace navrhla biosyntetický vztah s norlaudanosolinem (tetrahydropapaverolin ) nebo související benzylisochinolin prekurzory, které jsou zase odvozeny od tyrosin (2).[10] Studie krmení (Aristolochia sipho) samostatně pomocí jednoznačně 14Sloučeniny značené C [3-14C] -tyrosin, [2-14C] -dopamin a [2-14C] -dihydroxyfenylalanin vedl k izolaci [14C] -AA-I v každém případě, což ilustruje, že aporfin alkaloid stephanin (11) může být prekurzorem AA-I, protože tyrosin, L-DOPA (3) a dopamin (4) byly známé prekurzory norlaudanosolin: tyrosin ( 2) se metabolizuje na L-DOPA (3), který je převeden na dopamin (4), který je metabolizován na 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd (DOPAL); cyklizace těchto dvou sloučenin vede k tvorbě norlaudanosolin ) přes a Pictet-Spengler jako kondenzace katalyzovaná norlaudanosolin syntetázou.[11][12]
Následné studie krmení, které používaly (±) - [4‑14C] -norlaudanosolin také vedl ke vzniku 14C-značený-AAI, což dále naznačuje, že norlaudanosolin a stephanin (11) mohou mít možnou intermediaci v biosyntéze AA-I. Studie degradace izolovaných 14C-značený AA-I prokázal, že atom uhlíku v poloze kruhu C4 benzyltetrahydroisochinolinu norlaudanosolinu byl zabudován výlučně do části karboxylové kyseliny AAI. Když se tato studie opakovala, ale s použitím [4‑14C] -tetrahydropapaverin nebyl izolován žádný značený AAI; toto pozorování prokázalo, že pro biosyntézu AA-I z norlaudanosolinu je nutná oxidační reakce fenolu, což dále podporuje meziprodukt aporfinových meziproduktů.[13] Výsledky experimentu s krmením (A. sipho) s (±) - [3‑14C, 15N] -tyrosin následovaný degradací izolovaného dvojnásobně značeného AA-I poskytl důkaz, že nitroskupina AA-I pochází z aminoskupiny tyrosinu.[10]
Potvrzení účasti aporfinových meziproduktů na biogenetické cestě z norlaudanosolinu na AA-I bylo získáno asi o dvě desetiletí později prostřednictvím řady studií krmení (Aristolochia bracteate) s použitím několika označených hypotetických prekurzorů benzyltetrahydroisochinolinu a aporfinu.[14] Krmné experimenty s (±) - [5 ‘, 8‑3H2; 6-methoxy‑14C] -nororientalin vedl k izolaci dvojnásobně značeného AA-I. Štěpení methylendioxyskupiny se zachycením výsledné 14Formaldehyd označený C potvrdil, že tato funkce byla vytvořena z Ó–Methoxyfenolový segment tetrahydroisochinolinového kruhu nororientalinu. (±) - [5 ’, 8‑3H2] –Orientaline byl také začleněn do AA-I. Tato pozorování naznačila, že aporfin prestephanin (10) by byl povinným meziproduktem v biosyntéze, který by zahrnoval intermediát proaporfinů orientalinonu (8) a orientalinolu (9) prostřednictvím známé intramolekulární dienon-dienol-fenolové sekvence pro transformaci benzyltetrahydroisochinoliny až aporfiny.[15] Byla navržena potenciální role pro CYP80G2, cytochrom P450, který katalyzuje intramolekulární C-C fenolovou vazbu několika benzyltetrahydroisochinolinů v této transformaci orientalinu (7) na prestephanin (10).[16] (±)‑[aryl‑3H] ‑Prestephanine byl začleněn do AA-I, což potvrzuje jeho intermediacu v biosyntéze; a také (±) - [aryl‑3H] -stephanin byl začleněn do AA-I.[14] Tato konečná transformace, kterou je stephanin (11) na AA-I (12), zahrnuje neobvyklé oxidační štěpení B kruhu aporfinové struktury za vzniku nitrosubstituované fenanthrenkarboxylové kyseliny. Společně tedy tyto experimenty podporují sekvenci naznačenou pro biosyntézu kyseliny aristolochové I z norlaudanosolinu.

Příznaky a diagnóza
Expozice kyselině aristolochové je spojena s vysokým výskytem uroepiteliální tumorigeneze,[17] a souvisí s uroteliální rakovinou.[18][19] Vzhledem k tomu, že kyselina aristolochová je mutagen, v průběhu času poškozuje. U pacientů je často nejprve diagnostikována kyselina aristolochová nefropatie (AAN), což je rychle progresivní nefropatie a vystavuje je riziku selhání ledvin a uroteliálního karcinomu. Rakovina urotelu je však pozorována až dlouho po konzumaci. Jedna studie odhadovala, že detekovatelná rakovina se v průměru vyvíjí deset let od začátku denní spotřeby kyseliny aristolochové.[6]
Pacienta, o kterém se předpokládá, že má AAN, lze potvrdit fytochemickou analýzou konzumovaných rostlinných produktů a detekcí aristolaktamu DNA adukty v ledvinných buňkách. (Kyselina aristolochová je metabolizována na aristolaktam.) Navíc mutované proteiny v rakovině ledvin v důsledku transverze z A:T párování s T: A je charakteristické u mutací vyvolaných kyselinou aristolochovou. V některých případech může včasná detekce vedoucí k ukončení konzumace produktu aristolochie vést k obrácení poškození ledvin.[7][20]
Farmakologie
Vstřebávání, distribuce, metabolismus a vylučování
Jakmile je kyselina aristolochová I po orálním požití absorbována gastrointestinálním traktem do krevního oběhu.[7] Distribuuje se do celého těla prostřednictvím krevního oběhu.[7]

Kyseliny aristolochové jsou metabolizovány oxidačními a redukčními cestami, nebo metabolismus fáze I.. Redukce kyseliny aristolochové I produkuje aristolaktam I.[21] který byl pozorován v moči. Další zpracování aristolaktamu I O-demetylací vede k aristolaktamu Ia, primárnímu metabolitu.[7][22] Kromě toho vede nitroredukce k N-acylnitreniovému iontu, který může vytvářet adukty na bázi DNA, čímž dává kyselině aristolochové I své mutagenní vlastnosti.[6][7][22]
Adukty aristolaktamu I, které se váží na DNA, jsou extrémně stabilní; byly detekovány ve vzorcích biopsie pacientů odebraných 20 let po expozici rostlinám obsahujícím kyselinu aristolochovou.[23]
Kyseliny aristolochové a jejich metabolity se vylučují močí.[7]
Mechanismus účinku
Přesný mechanismus účinku kyseliny aristolochové není znám, zejména pokud jde o nefropatii. Karcinogenní účinky aristolochových kyselin jsou považovány za důsledek mutace gen potlačující nádor TP53, která se zdá být jedinečná pro karcinogenezi spojenou s kyselinou aristolochovou.[20] Nefropatie způsobená konzumací kyseliny aristolochové není mechanicky pochopena, ale DNA adukty charakteristické pro mutace vyvolané kyselinou aristolochovou se nacházejí v ledvinách pacientů s AAN, což naznačuje, že by mohly hrát roli.[20]
Nařízení
V dubnu 2001 Úřad pro kontrolu potravin a léčiv vydal varování o zdraví spotřebitele před konzumací rostlinných produktů, prodávaných jako „tradiční léky „nebo jako přísady do doplňků stravy obsahující kyselinu aristolochovou.[24] Agentura varovala, že konzumace produktů obsahujících kyselinu aristolochovou byla spojena s „trvalým poškozením ledvin, které někdy vyústilo v selhání ledvin, které si vyžádalo dialýzu ledvin nebo transplantaci ledvin. U některých pacientů se navíc vyvinuly určité typy rakoviny, nejčastěji se vyskytující močové cesty."[24]
V srpnu 2013 dvě studie identifikovaly mutační podpis kyseliny aristolochové u pacientů s rakovinou horních močových cest z Tchaj-wanu.[25][26] Karcinogenní účinek je dosud nejúčinnější, překračující množství mutací u rakoviny plic vyvolané kouřením a melanomu vystaveného UV záření. Vystavení působení kyseliny aristolochové může také způsobit určité typy rakoviny jater.[25]
Viz také
Reference
- ^ Wu, Tian-Shung; et al. (2005). "Chemické složky a farmakologie Aristolochia druh". V Rahman, Atta-ur (ed.). Studie v chemii přírodních produktů: Bioaktivní přírodní produkty (část L). Gulf Professional Publishing. str. 863. ISBN 978-0-444-52171-2.
- ^ Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS (srpen 2009). „Místní použití druhů Aristolochia a obsah nefrotoxické kyseliny aristolochové 1 a 2 - globální hodnocení založené na bibliografických zdrojích“. J Ethnopharmacol. 125 (1): 108–44. doi:10.1016 / j.jep.2009.05.028. PMID 19505558.
- ^ Nolin, Thomas D. & Himmelfarb, Jonathan (2010). „Mechanismy nefrotoxicity vyvolané léky“. V Uetrecht, Jack (ed.). Nežádoucí účinky. Springer. str. 123. ISBN 978-3-642-00662-3.
- ^ A b Scarborough, John (2011). „Starověké léčivé použití aristolochie: tradice a toxicita rodilky“. Lékárna v historii. 53 (1): 3–21. PMID 22702021. Citováno 3. května 2015.
- ^ Shaw, D (prosinec 2010). „Toxikologická rizika čínských bylin“. Planta Medica. 76 (17): 2012–8. doi:10.1055 / s-0030-1250533. PMID 21077025.
- ^ A b C d Arlt, Volker; Stiborová, Marie; Schmeiser, Heinz (2002). „Kyselina aristolochová jako pravděpodobné riziko rakoviny u lidí v bylinných přípravcích: recenze“. Mutageneze. 17 (4): 265–277. doi:10.1093 / mutage / 17.4.265. PMID 12110620.
- ^ A b C d E F G Lunn, Ruth; Jameson, C.W .; Jahnke, Gloria (2. září 2008). „Zpráva o podkladovém dokumentu pro karcinogeny pro kyseliny aristolochové“ (PDF). Národní toxikologický program. Citováno 3. května 2015.
- ^ „V Asii je rakovina jater spojena s bylinnými přípravky - studie“. Hong Kong Free Press. 19. října 2017. Citováno 20. října 2017.
- ^ Spenser, I.D .; Tiwari, H. P. (1966). "Biosyntéza kyseliny aristolochové". Chemická komunikace. Royal Society of Chemistry (2): 55–56. doi:10.1039 / c19660000055.
- ^ A b Comer, F .; Tiwari, H.P .; Spenser, I.D. (1969), „Biosyntéza kyseliny aristolochové“, Canadian Journal of Chemistry, 47 (3): 481–487, doi:10.1139 / v69-070
- ^ Rueffer, Martina; El-Shagi, Hannemarie; Nagakura, Naotaka; Zenk, Meinhart H. (1981). „(S) -Norlaudanosolin syntáza: první enzym v biosyntetické dráze benzylisochinolinu“. FEBS Dopisy. 129: 5–9. doi:10.1016/0014-5793(81)80742-9. S2CID 13456773.
- ^ Hoover, Larry K .; Mládí, Murray; Legge, Raymond L. (1991), „Biotransformace dopaminu na norlaudanosolin Aspergillus niger“, Biotechnologie a bioinženýrství, 38 (9): 1029–1033, doi:10,1002 / bit. 260380911, PMID 18600867, S2CID 27365169
- ^ Schutte, H. R .; Orban, U .; Mothes, K. (1967). „Biosyntéza kyseliny aristolochové“. European Journal of Biochemistry. 1 (1): 70–72. doi:10.1111 / j.1432-1033.1967.tb00045.x. PMID 6059349.
- ^ A b Sharma, Vidur; Jain, Sudha; Bhakuni, Dewan S .; Kapil, Randhir S. (1982), „Biosyntéza kyseliny aristolochové“, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1: 1153–1155, doi:10.1039 / p19820001153
- ^ Battersby, A. R .; Brown, R. T .; Clements, J. H .; Iverach, G. (1965). „O biosyntéze isothebainu“. Chemická komunikace. Royal Society of Chemistry: 230–232.
- ^ Ikezawa, Nobuhiro; Iwasa, Kinuko; Sato, Fumihiko (2008). „Molekulární klonování a charakterizace CYP80G2, cytochromu P450, který katalyzuje intramolekulární C-C fenolovou vazbu (S) -retikulinu v biosyntéze magnoflorinu, z kultivovaných buněk Coptis japonica“. Journal of Biological Chemistry. 283 (14): 8810–8821. doi:10,1074 / jbc.M705082200. PMID 18230623.
- ^ Ronco, Claudio; et al., eds. (2008). Nefrologie kritické péče. Elsevier Health Sciences. str. 1699. ISBN 978-1-4160-4252-5.
- ^ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP (květen 2012). „Rakovina urotelu spojená s kyselinou aristolochovou na Tchaj-wanu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (21): 8241–6. doi:10.1073 / pnas.1119920109. PMC 3361449. PMID 22493262.
- ^ Lai, M.-N .; Wang, S.-M .; Chen, P.-C .; Chen, Y.-Y .; Wang, J.-D. (2009). „Populační studie případové kontroly čínských bylinných produktů obsahujících riziko kyseliny aristolochové a rakoviny močových cest“. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 102 (3): 179–186. doi:10.1093 / jnci / djp467. PMC 2815723. PMID 20026811.
- ^ A b C Go¨kmen, M. Refik; Cosyns, Jean-Pierre; Arlt, Volker M .; Stiborová, Marie; Phillips, David H .; Schmeiser, Heinz H .; Simmonds, Monique S.J .; Cook, Terence; Vanherweghem, Jean-Louis; Nortier, Joe¨lle L .; Lord, Graham M. (2013). „Epidemiologie, diagnostika a management nefropatie s kyselinou aristolochovou: narativní přehled“ (PDF). Annals of Internal Medicine. 158 (6): 469–477. doi:10.7326/0003-4819-158-6-201303190-00006. PMID 23552405. S2CID 8007069. Citováno 3. května 2015.
- ^ Michl, Johanna; Ingrouille, Martin J .; Simmonds, Monique S. J .; Heinrich, Michael (2014). "Přirozeně se vyskytující analogy kyseliny aristolochové a jejich toxicita". Zprávy o přírodních produktech. 31 (5): 676–93. doi:10.1039 / c3np70114j. PMID 24691743.
- ^ A b „Rostliny obsahující kyselinu aristolochovou“ (PDF). Monografie IARC-100A: 347–361. Citováno 3. května 2015.
- ^ Schmeiser; Nortier; Singh; da Costa; Sennesaei; Cassuto-Viguier; Ambrosetti; Rorive; Pozdzik; Phillips; Stiborova; Arlt (2014). „Výjimečně dlouhodobá perzistence DNA aduktů tvořených karcinogenní kyselinou aristolochovou I v ledvinové tkáni u pacientů s nefropatií kyselinou aristolochovou“. International Journal of Cancer. 135 (2): 502–507. doi:10.1002 / ijc.28681. PMID 24921086. S2CID 28784835.
- ^ A b FDA varuje spotřebitele, aby ukončili používání rostlinných produktů, které obsahují kyselinu aristolochovou. 11. dubna 2001.
- ^ A b Poon, S.L .; Pang, S.-T .; McPherson, J. R .; Yu, W .; Huang, K. K .; Guan, P .; Weng, W.-H .; Siew, E. Y .; Liu, Y. (2013). „Mutační podpisy kyseliny aristolochové v celém genomu a její aplikace jako screeningový nástroj“. Science Translational Medicine. 5 (197): 197ra101. doi:10.1126 / scitranslmed.3006086. PMID 23926199. S2CID 25923013.
- ^ Hoang, M. L .; Chen, C.-H .; Sidorenko, V. S .; On, J .; Dickman, K. G .; Yun, B. H .; Moriya, M .; Niknafs, N .; Douville, C. (2013). „Mutační podpis expozice kyselině aristolochové odhalený sekvenováním v celém Exome“. Science Translational Medicine. 5 (197): 197ra102. doi:10.1126 / scitranslmed.3006200. PMC 3973132. PMID 23926200.
Další čtení
- Aronson, J.K. (2008). "Aristolochicae". Meylerovy vedlejší účinky rostlinných léků. Elsevier. str. 55. ISBN 978-0-444-53269-5.
- Mills, Simon & Bone, Kerry (2005). "Nefropatie s kyselinou aristolochovou". Základní průvodce bylinnou bezpečností. Elsevier Health Sciences. str. 15. ISBN 978-0-443-07171-3.
- Poon, Wing-Tat; Lai, Chi-Kong; Yan-Wo Chan, Albert (2007). „Nefropatie s kyselinou aristolochovou: perspektiva Hongkongu“. Hong Kong Journal of Nephrology. 9 (1): 7–14. doi:10.1016 / s1561-5413 (07) 60003-9.
externí odkazy
- Kompletní seznam varování z USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv
- FDA se týká botanických produktů, včetně doplňků stravy, obsahujících kyselinu aristolochovou Květen 2000.
- Rostliny obsahující kyselinu aristolochovou
- Bylinné léky způsobující selhání ledvin, rakovina močového měchýře v Indii, Časy Indie, 19. března 2013