Apilimod - Apilimod

Apilimod
Klinické údaje
Obchodní názvy	Apilimod
Právní status
Právní status	NÁS: Investigational New Drug ;
Identifikátory
	Název IUPAC N - [(E) - (3-methylfenyl) methylidenamino] -6-morfolin-4-yl-2- (2-pyridin-2-ylethoxy) pyrimidin-4-amin;
Číslo CAS	541550-19-0;
PubChem CID	10173277;
DrugBank	05611;
ChemSpider	8348782;
UNII	GFW2K84S4L;
Informační karta ECHA	100.237.985
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C23H26N6Ó2
Molární hmotnost	418,5 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY CC1 = CC (= CC = C1) / C = N / NC2 = CC (= NC (= N2) OCCC3 = CC = CC = N3) N4CCOCC4;
	InChI InChI = 1S / C23H26N6O2 / c1-18-5-4-6-19 (15-18) 17-25-28-21-16-22 (29-10-13-30-14-11-29) 27- 23 (26-21) 31-12-8-20-7-2-3-9-24-20 / h2-7,9,15-17H, 8,10-14H2,1H3, (H, 26,27 , 28) / b25-17 +; Klíč: HSKAZIJJKRAJAV-KOEQRZSOSA-N;

Apilimod (STA-5326) je lék, který byl původně identifikován jako inhibitor produkce interleukiny IL-12 a IL-23 a vyvinuty pro orální léčbu autoimunitních stavů, jako je Crohnova nemoc a revmatoidní artritida,^[1] ačkoli klinické hodnocení výsledky byly zklamáním a vývoj těchto aplikací nepokračoval.^[2]^[3]

Následně bylo zjištěno, že apilimod má další způsob působení, jako inhibitor enzymu lipid kinázy PIKfyve.^[4]^[5] PIKfyve vyrábí dva lipidy, PtdIns5P a PtdIns (3,5) P2, jejichž syntézy jsou v in vitro testech účinně a podobně inhibovány apilimodem (ID50 = 0,4 nM). Podávání apilimodu (100 nM; 60 minut) v lidských embryonálních ledvinových buňkách účinně snižuje hladiny jak PtdIns5P, tak PtdIns (3,5) P2.^[6]

V poslední době byl apilimod využit jako potenciál antivirový a protinádorové léčivo s možnými aplikacemi při léčbě non-Hodgkinův lymfom stejně jako virová onemocnění, jako je Onemocnění virem Ebola, Lassa horečka a COVID-19.^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]

Reference

^ Billich A (leden 2007). „Hodnocení léku: apilimod, perorální inhibitor IL-12 / IL-23 k léčbě autoimunitních onemocnění a běžné variabilní imunodeficience“. Léky. 10 (1): 53–9. PMID 17187316.
^ Sands BE, Jacobson EW, Sylwestrowicz T, Younes Z, Dryden G, Fedorak R, Greenbloom S (červenec 2010). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s perorálním inhibitorem interleukinu-12/23 apilimod mesylátu pro léčbu aktivní Crohnovy choroby“. Zánětlivá onemocnění střev. 16 (7): 1209–18. doi:10.1002 / ibd.21159. PMID 19918967. S2CID 26012456.
^ Krausz S, Boumans MJ, Gerlag DM, Lufkin J, van Kuijk AW, Bakker A a kol. (Červen 2012). „Stručná zpráva: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze IIa s apilimod mesylátem, inhibitorem interleukinu-12 / interleukinu-23, u pacientů s revmatoidní artritidou.“ Artritida a revmatismus. 64 (6): 1750–5. doi:10,1002 / čl. 34339. PMID 22170479.
^ Shisheva A, Sbrissa D, Ikonomov O (1999). „Klonování, charakterizace a exprese nové fosfoinositid kinázy vázající prst Zn2 + na FYVE v buňkách citlivých na inzulín“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (1): 623–634. doi:10,1128 / mcb.19.1.623. PMC 83920. PMID 9858586.
^ Cai X, Xu Y, Cheung AK, Tomlinson RC, Alcázar-Román A, Murphy L a kol. (Červenec 2013). „PIKfyve, PI kináza třídy III, je cílem malomolekulárního inhibitoru IL-12 / IL-23 apilimodu a hráčem v signalizaci receptoru podobného Toll“. Chemie a biologie. 20 (7): 912–21. doi:10.1016 / j.chembiol.2013.05.010. PMC 4878021. PMID 23890009.
^ Sbrissa D, Naisan G, Ikonomov OC, Shisheva A (září 2018). „Apilimod, kandidát na protinádorové léčivo, zastavuje nejen PtdIns (3,5) P2, ale také syntézu PtdIns5P pomocí PIKfyve a indukuje aberantní endomembránovou dilataci bafilomycinu A1“. PLOS ONE. 13 (9): e0204532. doi:10.1371 / journal.pone.0204532. PMC 6150535. PMID 30240452.
^ Gayle S, Landrette S, Beeharry N, Conrad C, Hernandez M, Beckett P a kol. (Březen 2017). „Identifikace apilimodu jako prvotřídního inhibitoru PIKfyve kinázy pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu z B-buněk“. Krev. 129 (13): 1768–1778. doi:10.1182 / krev-2016-09-736892. PMC 5766845. PMID 28104689.
^ Nelson EA, Dyall J, Hoenen T, Barnes AB, Zhou H, Liang JY a kol. (Duben 2017). „Inhibitor fosfatidylinositol-3-fosfátu 5-kinázy apilimod blokuje vstup filovirů a infekci“. PLOS opomíjené tropické nemoci. 11 (4): e0005540. doi:10.1371 / journal.pntd.0005540. PMC 5402990. PMID 28403145.
^ Hulseberg CE, Fénéant L, Szymańska-de Wijs KM, Kessler NP, Nelson EA, Shoemaker CJ, et al. (Duben 2019). „Arbidol a další nízkomolekulární léky, které inhibují viry Lassa a Ebola“. Journal of Virology. 93 (8). doi:10.1128 / JVI.02185-18. PMC 6450122. PMID 30700611.
^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (listopad 2019). „Inhibitory PIKfyve s malou molekulou jako léčiva proti rakovině: Translační sliby a omezení“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 383: 114771. doi:10.1016 / j.taap.2019.114771. PMID 31628917.
^ „Vědci používají živý virus k identifikaci 30 existujících léků, které by mohly léčit COVID-19 | SBP“. www.sbpdiscovery.org. Citováno 2020-04-20.

[1] Billich A (leden 2007). „Hodnocení léku: apilimod, perorální inhibitor IL-12 / IL-23 k léčbě autoimunitních onemocnění a běžné variabilní imunodeficience“. Léky. 10 (1): 53–9. PMID 17187316.

[2] Sands BE, Jacobson EW, Sylwestrowicz T, Younes Z, Dryden G, Fedorak R, Greenbloom S (červenec 2010). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s perorálním inhibitorem interleukinu-12/23 apilimod mesylátu pro léčbu aktivní Crohnovy choroby“. Zánětlivá onemocnění střev. 16 (7): 1209–18. doi:10.1002 / ibd.21159. PMID 19918967. S2CID 26012456.

[3] Krausz S, Boumans MJ, Gerlag DM, Lufkin J, van Kuijk AW, Bakker A a kol. (Červen 2012). „Stručná zpráva: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze IIa s apilimod mesylátem, inhibitorem interleukinu-12 / interleukinu-23, u pacientů s revmatoidní artritidou.“ Artritida a revmatismus. 64 (6): 1750–5. doi:10,1002 / čl. 34339. PMID 22170479.

[4] Shisheva A, Sbrissa D, Ikonomov O (1999). „Klonování, charakterizace a exprese nové fosfoinositid kinázy vázající prst Zn2 + na FYVE v buňkách citlivých na inzulín“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (1): 623–634. doi:10,1128 / mcb.19.1.623. PMC 83920. PMID 9858586.

[5] Cai X, Xu Y, Cheung AK, Tomlinson RC, Alcázar-Román A, Murphy L a kol. (Červenec 2013). „PIKfyve, PI kináza třídy III, je cílem malomolekulárního inhibitoru IL-12 / IL-23 apilimodu a hráčem v signalizaci receptoru podobného Toll“. Chemie a biologie. 20 (7): 912–21. doi:10.1016 / j.chembiol.2013.05.010. PMC 4878021. PMID 23890009.

[6] Sbrissa D, Naisan G, Ikonomov OC, Shisheva A (září 2018). „Apilimod, kandidát na protinádorové léčivo, zastavuje nejen PtdIns (3,5) P2, ale také syntézu PtdIns5P pomocí PIKfyve a indukuje aberantní endomembránovou dilataci bafilomycinu A1“. PLOS ONE. 13 (9): e0204532. doi:10.1371 / journal.pone.0204532. PMC 6150535. PMID 30240452.

[7] Gayle S, Landrette S, Beeharry N, Conrad C, Hernandez M, Beckett P a kol. (Březen 2017). „Identifikace apilimodu jako prvotřídního inhibitoru PIKfyve kinázy pro léčbu non-Hodgkinova lymfomu z B-buněk“. Krev. 129 (13): 1768–1778. doi:10.1182 / krev-2016-09-736892. PMC 5766845. PMID 28104689.

[8] Nelson EA, Dyall J, Hoenen T, Barnes AB, Zhou H, Liang JY a kol. (Duben 2017). „Inhibitor fosfatidylinositol-3-fosfátu 5-kinázy apilimod blokuje vstup filovirů a infekci“. PLOS opomíjené tropické nemoci. 11 (4): e0005540. doi:10.1371 / journal.pntd.0005540. PMC 5402990. PMID 28403145.

[9] Hulseberg CE, Fénéant L, Szymańska-de Wijs KM, Kessler NP, Nelson EA, Shoemaker CJ, et al. (Duben 2019). „Arbidol a další nízkomolekulární léky, které inhibují viry Lassa a Ebola“. Journal of Virology. 93 (8). doi:10.1128 / JVI.02185-18. PMC 6450122. PMID 30700611.

[10] Ikonomov OC, Sbrissa D, Shisheva A (listopad 2019). „Inhibitory PIKfyve s malou molekulou jako léčiva proti rakovině: Translační sliby a omezení“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 383: 114771. doi:10.1016 / j.taap.2019.114771. PMID 31628917.

[11] „Vědci používají živý virus k identifikaci 30 existujících léků, které by mohly léčit COVID-19 | SBP“. www.sbpdiscovery.org. Citováno 2020-04-20.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]