Anthopleurin - Anthopleurin
Anthopleurin je toxin z jedu mořských sasanek Anthopleura xanthogrammica a Anthopleura elegantissima. Tyto sasanky používají anthopleurin jako feromon k rychlému stažení chapadel za přítomnosti predátorů. Anthopleurin má čtyři izoformy (Anthopleurin-A, -B, -C a -Q). Jejich pracovní mechanismus je založen na vazbě na sodíkové kanály, což vede ke zvýšené excitaci, zejména v srdečních myocytech.[1]
Funkce v mořských sasankách
Anthopleurin funguje jak jako toxin, tak jako feromon. Když se dravec přiblíží k sasankám, jejich reakcí je stáhnout chapadla a orální disk. Toto jsou preferované útočné stránky pro predátory, protože koncentrace anthopleurinu je na těchto místech nejnižší. Oblast těla sasanky, která je vystavena dravci, obsahuje nejvyšší koncentraci anthopleurinu. Po konzumaci mořské sasanky cestuje dravec vodou a ve skutečnosti pomáhá šířit anthopleurin. Funguje to jako poplašný feromon pro ostatní sasanky, takže mohou skrýt určité části těla a bránit se.[2]
Zdroje
Anthopleura xanthogrammica (Obří zelená sasanka) a Anthopleura elegantissima (Aggregating anemone) jsou pojmenovány podle květu suchozemské sasanky a obvykle se vyskytují podél skalnatých, upravených břehů v Tichém oceánu.
Molekulární struktura
Anthopleuriny jsou proteiny rozpustné ve vodě. Jsou vyrobeny ze čtyř krátkých řetězců antiparalelních beta-listů a obsahují tři disulfidové můstky.[2][3]
| Isoform | Zbytky aminokyselin | Molekulová hmotnost (Dalton) | Umístění disulfidových mostů | – | Anthopleurin A | 49 | 5138 | 4–46, 6–36, 29–47 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Anthopleurin B | 49 | 5274 | 4–46, 6–36, 29–47 | |||||
| Anthopleurin C. | 47 | 4884 | 4–44, 6–34, 27–45 | |||||
| Anthopleurin Q | 40 | 4840 | neznámý |
| Isoform | Sekvence | molekulární vzorec |
|---|---|---|
| AP-A | GVSCLCDSDG-PSVRGNTLSG-TLWLYPSGCP SGWHNCKAHG-PTIGWCCKQ | C220H326N64O67S6 |
| AP-B | GVPCLCDSDG-PRPRGNTLSG-ILWFYPSGCP-SGWHNCKAHG-PNIGWCCKK | C231H344N68O63S6 |
| AP-C | GVPCLCDSDG-PSVRGNTLSG-ILWLAGCPSG-WHNCKAHGPT-IGWCCKQ | C210H316N62O61S6 |
| AP-Q | neznámý | neznámý |
Režim akce
Anthopleuriny se vážou na extracelulární místo 3 sodíkových kanálů savců. Anthopleuriny mohou působit na srdce myocyty vazbou na srdeční izoformu sodíkového kanálu, RT4-B. Anthopleuriny zpomalují inaktivaci sodíkových kanálů[4] Výsledkem může být pozitivní inotropní účinky na celé srdce.[5] Předběžná léčba AP-Q má účinek na hepatocyty v CCl4-indukované akutní poškození jater, snižující aktivitu aspartát transamináza (Stojan alanin transamináza (ALT) v játrech.[6]
Potence
Všechny různé formy anthopleurinu jsou silné toxiny. Anthopleurin A a C vykazují účinek při koncentracích 50 nM, Anthopleurin B při 3 nM a AP-Q při 30 nM.[7]
Mechanismus působení toxinů
Anthopleurin se může vázat na extracelulární místo napěťově řízených sodíkových kanálů. To má za následek pomalejší inaktivaci, což má pozitivní dopad inotropní účinek na srdce. Anthopleurin nemá žádný vliv na srdeční frekvenci a krevní tlak, pokud je podáván v koncentracích v normálním rozmezí. Když je koncentrace anthopleurinu příliš vysoká, může dojít k srdeční arytmii, která může způsobit vážné poškození nebo dokonce smrt.[1] Intoxikace u lidí je velmi vzácná.
Terapeutické důsledky
Srdeční terapeutické důsledky
Protože je známo, že AP má excitační účinek na kontraktilitu srdečního svalu při velmi nízkých koncentracích, aniž by docházelo k interferenci se srdeční frekvencí a krevním tlakem, bylo navrženo, aby byla užitečná jako možná léčba pacientů se srdečním selháním. Digoxin (purifikovaný srdeční glykosid) má více vedlejších účinků a je méně účinný než AP (což je 200krát účinnější v případě AP-A a AP-C, zatímco AP-B je ještě účinnější). AP-Q je docela podobný vesnarinon, derivát chinolinonu, lék, který lze podávat pacientům s chronickým srdečním selháním. Pouze nižší dávky AP-Q a vesnarinonu mají příznivé účinky bez zvýšení krevního tlaku nebo srdečního rytmu. Existuje úzké dávkové rozmezí, ve kterém je zlepšena kontraktilita, ale mohou být také vyvolány arytmie. Samotný AP nelze použít k terapeutickému přijetí, protože stabilita molekuly po orálním přenosu je příliš nízká a může dojít k imunologické reakci, protože molekula je pro tělo neznámá. Je však možné upravit jeho strukturu pomocí biologické inženýrství.[5][8]
Byly také provedeny studie zkoumající účinky AP-Q při akutním poškození jater. Podávané v nízkých dávkách (3,5–7 mikrogramů / kg) jsou AST a ALT sníženy, zatímco vysoké dávky AP-Q (14 mikrogramů) zvyšují tyto hodnoty jaterních enzymů. AP-Q také zvyšuje zpožděný vnější proud draslíku, čímž zvyšuje odtok draselných iontů z hepatocytů. To způsobí a hyperpolarizace jeho membránový potenciál. Tento hyperpolarizující účinek by mohl vést ke zvýšenému příjmu substrátů, které pomáhají při obnově buněk ATP úrovně.[6]
Reference
- ^ A b Moran Y, Gordon D, Gurevitz M. „Toxiny mořských sasanek ovlivňující sodíkové kanály napěťově řízené - molekulární a evoluční rysy“. Toxicon 2009, 54(8): 1089–1101.
- ^ A b Howe NR, šejk YM. "Anthopleurin: mořská sasanka alarmující feromon". Věda 1975, 189(4200): 386–8.
- ^ Pallaghy PK, Scanlon MJ, Monks SA, Norton RS. "Trojrozměrná struktura v roztoku polypeptidu srdečního stimulantu anthopleurin-A". Biochemie. 1995 21. března; 34 (11): 3782–94.
- ^ Paramjit K. Khera a kol., „Mnohočetné kationtové zbytky anthopleurinu B, které určují vysokou afinitu a diskriminaci izoformy kanálu“. Biochemie 1995,34, 8533–8541.
- ^ A b Zhou J, Fu L a kol. "Účinky anthopleurinu-Q na hypertrofii myokardu u potkanů a fyziologické vlastnosti izolovaných síní u morčat". Acta Pharmacol Sin 2002, 23(10): 924–929
- ^ A b Zhou H, Wang F, Zhang K, Cheng L, Zhou J, Fu L, Yao W. „Elektrofyziologické účinky anthopleurinu-Q na hepatocyty potkanů“. Svět J Gastroenterol 2004, 10(1):96–99
- ^ T.R. Norton, Y. Ohizumi a S. Shibata. „Excitační účinek nového polypeptidu Anthopleurin-B z mořské sasanky na morčata chámovodu“. Br. J. Pharmac. (1981), 74, 23–28
- ^ Bailey P, Wilce J. „Jed jako zdroj užitečných biologicky aktivních molekul“. Nouzová medicína 2001, 13: 28–36