Zvířecí model autismu - Animal model of autism

[1][2][3][4]Rozvoj zvířecí model autismu je jedním z přístupů, které vědci používají ke studiu potenciálu příčiny autismu.[5] Vzhledem ke složitosti autismu a jeho etiologii se vědci při používání zvířecích modelů často zaměřují pouze na jednotlivé rysy autismu.[6]

Model hlodavců

Jedním z běžnějších modelů hlodavců je krysa norská (Rattus norvegicus ).[7] Novější výzkum používal domácí myš (Mus musculus ) modelovat autismus, protože se jedná o sociální druh. Mezi další použité kmeny myší patří mu opioidní receptor knockout myši, stejně jako Fmr1 knockout myši; tyto se také používají jako zvířecí modely Syndrom křehkého X.[8]

Krysu norskou použil například Mady Hornig zaplést thiomersal v autismu.[9][10] Aktuální vědecký konsenzus je, že žádné přesvědčivé vědecké důkazy tato tvrzení nepodporují,[11][12] a hlavní vědecké a lékařské subjekty, jako je Lékařský ústav[11] a Světová zdravotnická organizace[13] (WHO) a také vládní agentury jako USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv[14] (FDA) a Centra pro kontrolu a prevenci nemocí[15] (CDC) odmítají jakoukoli roli thiomersalu u autismu nebo jiných neurodevelopmentálních poruch.

Chování měřená v těchto modelech zahrnuje „přístup k čichovému feromony vyzařované jinými myšmi, přístup ke známým a novým specifikům, vzájemné sociální interakce, ultrazvukové vokalizace, společné hnízdění, sexuální a rodičovské chování, teritoriální pachové značení a agresivní chování. “[16] Sociální interakce se měří podle toho, jak myš interaguje s cizí myší zavedenou na opačné straně testovacího boxu.[17]

Vědci z University of Florida použili jelení myši studovat omezené a opakující se chování, jako je nutkavá péče, a jak může být toto chování způsobeno specifickými genovými mutacemi.[18] Kromě toho Craig Powell z Jihozápadní lékařské centrum University of Texas, s grantem od Autismus mluví,[19] v současné době používá myši ke zkoumání potenciální role neuroligin genové mutace způsobující autismus. Bylo provedeno mnoho výzkumů týkajících se použití modelu krys, které by ukázaly, jak Borna virus infekce,[20][21] vystaveni kyselina valproová in utero,[22] a mateřská imunitní aktivace[23] může způsobit autismus.

Dalším cílem použití modelů hlodavců ke studiu autismu je identifikovat mechanismus, kterým se autismus u lidí vyvíjí.[5] Jiní vědci vyvinuli skóre závažnosti autismu pro měření stupně závažnosti autistického stavu myší a také použití vůně značení chování[24] a vokalizace[17] jako modely pro komunikaci.

Bylo pozorováno, že myši postrádající gen pro oxytocin vykazují deficity v sociální interakci a že je možné vyvinout léčbu autismu na základě abnormalit v této a dalších neuropeptidy.[25][26]


Faktory prostředí ASD

Pohled na environmentální faktory poruchy autistického spektra u hlodavců nám pomáhá porozumět neuropatologii poruchy, kterou lze srovnávat s lidmi. Faktory prostředí byly studovány na modelech zvířecích hlodavců a bylo zjištěno, že ovlivňují vývoj mozku a hrají roli v neuropatologii CNS. Jedna studie například zjistila, že možným přispěvatelem životního prostředí k autismu mohou být látky, jako je prenatální expozice znečištění ovzduší nebo jakékoli porodní potíže vedoucí k obdobím nedostatku kyslíku v mozku, které mění hladiny serotoninu v časném vývoji hlodavce1. Tato studie také zjistila, že pokud rodič vykazuje autismus, je pravděpodobnější, že budou infikováni i potomci, a že jelikož starší muži mají ve spermatu vyšší počet mutací DNA, tyto mutace se obvykle vyskytují u potomků starších mužů. Posledním významným výsledkem, který tato studie pozorovala, bylo, že faktory prostředí během těhotenství a po něm mohou mít vliv na imunitní systém i na vývoj nervového systému a hrají roli při tvorbě poruch neurového vývoje, jako je autismus1. Vzhledem k tomu, že faktory prostředí se mohou objevit kdykoli během vývojového procesu, existuje značná variabilita nervového a behaviorálního fenotypu autismu. Prostředí může způsobit neznámé změny ve vývoji mozku hlodavců, protože nežijí všichni ve stejném prostředí, a proto by se v jejich mozku mohly vyvinout jiné změny, než se očekává.

Genetické a fenotypové faktory ASD

Existuje šest genů souvisejících s autismem, které jsou spojeny s chromozomem X, pokud jde o poruchu autistického spektra1. První gen, který byl spojen s autismem, je gen Fragile X pro mentální retardaci (Fmr1). Například hlodavci s tímto genem vykazují zvýšenou hustotu kortikální páteře, která je podobná hustotě nalezené v autismu, stejně jako snížené sociální chování. Dalším genem, který byl spojen s autismem, je gen pro protein typu 2 vázající methyl-CpG (MECP2). U modelů hlodavců, u nichž došlo k narušení MECP2, jsou hlodavci obvykle normální až do šestnáctého týdne věku a poté se u nich začne projevovat extrémní úzkost v terénu, snížená tvorba hnízd a špatné sociální interakce, což jsou všechny příznaky autismu1. Třetím a čtvrtým genem, které byly spojeny s autismem, jsou geny pro neuroligin (NLGN) 3 a 4. Jedna studie zjistila, že mutace v genech NLGN 3 a 4 vedou ke ztrátě zpracování neuroliginu ke stimulaci tvorby synapsí, což je rys poruch autistického spektra2. Pátý a šestý gen, které jsou spojeny s autismem, jsou geny tuberózní sklerózy (TSC1 a TSC2). Mutace v jednom z těchto dvou genů způsobují růst více benigních nádorů ve více tkáních, jako je mozek2. A konečně, mnoho abnormalit zjištěných u poruch autistického spektra zahrnuje signální dráhu mTOR, neurony obsahující GABA a imunitní systém.

Porucha lidského autistického spektra

Porozumění poruchám lidského neurového vývoje často vyžaduje adekvátní modely k pochopení celkové povahy poruchy a obecných dopadů poruchy na samotný mozek. Každá porucha má přirozeně jiné důsledky, pokud jde o genetickou výbavu, fenotypicky a genotypicky, a obecně to má dopad na konkrétní oblasti mozku. U poruchy autistického spektra (ASD) je obecně vidět ve sníženém vývojovém růstu v mozku a konkrétněji ve snížené šedé hmotě v mediálním temporálním laloku (MTL), kde se nachází amygdala a hipokamp. To je zásadní pro pochopení autismu, protože tato oblast mozku ovládá emoce a učení, které je symptomaticky spojeno s ASD. To navíc podporuje potřebu zvířecích modelů, které umožní lepší pochopení toho, jaké účinky mají tyto konkrétní oblasti mozku a genetika na vývoj, a pokud existují opatření, která můžeme přijmout, abychom zabránili vzniku poruchy3.

Neuropathology of the Underdeveloped Synapse

Porucha autistického spektra (ASD) je způsobena vývojovými zpožděními, které způsobují, že mozek má nižší konektivitu v obzvláště důležitých oblastech. Synapse v mozku mají zásadní význam pro vývoj u malých dětí, zejména během jejich kritického období. Autistické mozky mají často zpožděná nebo časná kritická období, což způsobuje komplikace ve vývojových stadiích mozku a schopnost vytvářet silnější synapse pro základní komunikaci a rozpoznávání stimulů4. Kromě toho je u genetiky a šedé hmoty v mozku obvykle pozorovatelný snížený vývoj mozku a kognitivní zpoždění.3.

Modely hlodavců byly zavedeny jako dobré příklady, protože jejich mozky jsou podobné lidem v líčení. Navíc mají podobné sociální interakce a vztahy jako lidé, což ukazuje příznaky sociálního rozvoje, které se často používají k diagnostice ASD. Hlodavci, když se používají jako modely, se srovnávají s jejich normálně vyvinutým mozkem, ale pro replikaci ASD jsou hlodavci před narozením poškozeni pomocí prenatálního valproátu (VPA). Hlodavci poté pociťují podobné příznaky a vývojové změny, jaké se vyskytují u lidí s ASD. Bylo zjištěno, že lidé s ASD mají mutaci jednoho genu na Neuroligin-3 nebo NL-3 R451C. Tyto obzvláště jednoduché změny hlodavců a lidských mozků je významně ovlivňují v jejich schopnosti správného vývoje4.

Neuropatologie GABA receptorů

Hlodavci, zejména myši, jsou vynikajícími zvířecími modely autismu, protože mají podobné sociální vztahy a neurovědy. Když jsou myši během těhotenství vystaveny prenatálnímu valproátu (VPA), narodí se myši se základními deformitami a se zpožděním vývoje pozorovaným symptomaticky u lidí5. To vše je srovnatelné a snadněji studovatelné, protože životnost myší a většiny hlodavců je kratší, takže schopnost porozumět genetice, nepatrným účinkům a testovacím metodám ke snížení nástupu poruchy umožňuje vědcům rychle vyvinout nové léčebné metody a účinně pomáhat lidem ve spektru. Tito hlodavci navíc mohou zpětně sledovat konkrétní modely toho, jak dochází k vývojovým zpožděním ve vztahu k GABA5. GABA je neurotransmiter, který je obecně považován za inhibiční, ale před narozením a časným vývojem mozku je často excitační, zatímco neurony vytvářejí správnou chemii mozku. Během vývoje existují konkrétní doby, které se nazývají kritická období, kdy je mozek schopnější získávat nervová spojení, což obvykle vede k novým behaviorálním a psychologickým dovednostem. Změna GABA z excitační na inhibiční, stejně jako další změny neurotransmiterů během těchto kritických vývojových stadií mohou ovlivnit vývoj, kterým mozek prochází. Pokud je kritické období brzy, může být růst omezen, zpomalen nebo dokonce brzy zastaven. Pokud to bude později, vývoj mozku se bude měřit jako nesprávně dokončený, což může omezit jeho schopnost zlepšit konektivitu. Celkově jsou mozkové obvody a komunikace v rámci ASD často omezené nebo špatné, takže použití modelů hlodavců ke studiu těchto omezení a tam, kde k nim dochází, zvyšuje pochopení poruchy vědci a potenciální způsoby, jak jí zabránit5.

Model Songbird

V roce 2012 výzkumný pracovník z University of Nebraska v Kearney zveřejnil studii hodnotící výzkum, který byl proveden s použitím zpěvného ptáka jako modelu pro poruchy autistického spektra, s poznámkou, že neurobiologie vokalizace je u lidí a zpěvných ptáků podobná a že u obou druhů hraje sociální učení ústřední roli ve vývoji schopnost vokalizace.[27] Další výzkum využívající tento model provedla Stephanie Whiteová na Kalifornská univerzita v Los Angeles, který studoval mutace v FOXP2 gen a jeho potenciální role v naučené vokalizaci u obou zpěvných ptáků (konkrétně zebra finch ) a lidé.[28][29]

Kontroverze

V roce 2013 zveřejnili švýcarští vědci studii, která dospěla k závěru, že 91% (31 z 34 hodnocených studií) studií autismu s kyselinou valproovou na zvířecích modelech mělo statistické nedostatky - konkrétně selhalo správné použití smetí jako úroveň statistické analýzy, nikoli pouze pro jednotlivce (tj. pro jednotlivou myš nebo krysu).[30][31]

Reference

  1. ^ Gogolia, Nadine (2009). „Běžná porucha obvodu excitačně-inhibiční rovnováhy u myších modelů autismu“. Journal of Neurodevelopmental Disorders. 1 (2): 172–181. doi:10.1007 / s11689-009-9023-x. PMC  2906812. PMID  20664807.
  2. ^ Isshiki, Massaki. „Vylepšená remodelace synapsí jako běžný fenotyp v myších modelech autismu“. Příroda komunikace. Citováno 17. června 2020.
  3. ^ Menon, V (2011). „Rozsáhlé mozkové sítě a psychopatologie: sjednocující trojitý síťový model“. Trendy v kognitivních vědách. 15 (10): 483–506. doi:10.1016 / j.tics.2011.08.003. PMID  21908230.
  4. ^ Moy, S (2008). „Pokroky v behaviorální genetice: myší modely autismu“. Molekulární psychiatrie. 13 (1): 4–26. doi:10.1038 / sj.mp.4002082. PMID  17848915.
  5. ^ A b Bourgeron, T .; Jamain, S. P .; Granon, S. (2006). "Zvířecí modely autismu". Transgenní a knockoutové modely neuropsychiatrických poruch. Současná klinická neurověda. str. 151. doi:10.1007/978-1-59745-058-4_8. ISBN  978-1-58829-507-1.
  6. ^ Dicicco-Bloom, E .; Lord, C .; Zwaigenbaum, L .; Courchesne, E .; Dager, S. R .; Schmitz, C .; Schultz, R. T .; Crawley, J .; Young, L. J. (2006). „Vývojová neurobiologie poruchy autistického spektra“. Journal of Neuroscience. 26 (26): 6897–6906. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1712-06.2006. PMC  6673916. PMID  16807320.
  7. ^ Callaway, E. (2011). "Krysí modely na vzestupu výzkumu autismu". Příroda. doi:10.1038 / příroda.2011.9415.
  8. ^ Oddi, D .; Crusio, W. E.; d'Amato, F. R .; Pietropaolo, S. (2013). „Monogenní myší modely sociální dysfunkce: Důsledky pro autismus“. Behaviorální výzkum mozku. 251: 75–84. doi:10.1016 / j.bbr.2013.01.002. PMID  23327738.
  9. ^ Odkazy na vakcíny proti autismu?
  10. ^ Hornig, M .; Chian, D .; Lipkin, W. I. (2004). „Neurotoxické účinky postnatálního thimerosalu jsou závislé na kmenech myší“. Molekulární psychiatrie. 9 (9): 833–845. doi:10.1038 / sj.mp.4001529. PMID  15184908.
  11. ^ A b Revizní výbor pro imunizaci, Výbor pro podporu zdraví a prevenci nemocí, Lékařský ústav (2004). Recenze bezpečnosti imunizace: Vakcíny a autismus. Washington, DC: Národní akademie Press. ISBN  978-0-309-09237-1.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  12. ^ Doja A, Roberts W (2006). „Imunizace a autismus: přehled literatury“. Může J Neurol Sci. 33 (4): 341–6. doi:10.1017 / s031716710000528x. PMID  17168158.
  13. ^ Světová zdravotnická organizace (2006). „Thiomersal a vakcíny: otázky a odpovědi“. Citováno 2009-05-19.
  14. ^ „Thimerosal ve vakcínách“. Centrum pro hodnocení a výzkum biologů, US Food and Drug Administration. 3. 6. 2008. Citováno 2008-07-25.
  15. ^ Centra pro kontrolu nemocí (2008-02-08). „Rtuť a vakcíny (thimerosal)“. Citováno 2011-08-01.
  16. ^ Crawley, J. N. (2012). „Translační zvířecí modely autismu a neurovývojových poruch“. Dialogy v klinické neurovědě. 14 (3): 293–305. PMC  3513683. PMID  23226954.
  17. ^ A b Klauck, S. M .; Poustka, A. (2006). "Zvířecí modely autismu". Objev drog dnes: modely nemocí. 3 (4): 313–318. doi:10.1016 / j.ddmod.2006.11.005.
  18. ^ Lewis, M .; Tanimura, Y .; Lee, L .; Bodfish, J. (2007). „Zvířecí modely omezeného opakovaného chování u autismu“. Behaviorální výzkum mozku. 176 (1): 66–74. doi:10.1016 / j.bbr.2006.08.023. PMC  3709864. PMID  16997392.
  19. ^ Živočišné modely autismu: patogeneze a léčba
  20. ^ Libbey, J .; Sweeten, T .; McMahon, W .; Fujinami, R. (2005). "Autistická porucha a virové infekce". Journal of NeuroVirology. 11 (1): 1–10. doi:10.1080/13550280590900553. PMID  15804954.
  21. ^ Pletnikov, M. V .; Moran, T. H .; Carbone, K. M. (2002). „Infekce virem novorozenecké krysy virem Borna: model vývoje mozkového poranění poruch autistického spektra“. Frontiers in Bioscience. 7 (1–3): d593 – d607. doi:10,2741 / pletnik. PMID  11861216.
  22. ^ Roullet, F. I .; Lai, J. K. Y .; Foster, J. A. (2013). "In utero expozice kyselině valproové a autismu - aktuální přehled klinických studií a studií na zvířatech". Neurotoxikologie a teratologie. 36: 47–56. doi:10.1016 / j.ntt.2013.01.004. PMID  23395807.
  23. ^ Parker-Athill, E. C .; Tan, J. (2010). „Aktivace mateřské imunity a porucha autistického spektra: signalizace interleukinu-6 jako klíčová mechanická cesta“. Neurosignály. 18 (2): 113–128. doi:10.1159/000319828. PMC  3068755. PMID  20924155.
  24. ^ Wöhr, M .; Scattoni, M. L. (2013). „Behaviorální metody používané v modelech poruch autistického spektra na hlodavcích: současné standardy a nový vývoj“. Behaviorální výzkum mozku. 251: 5–17. doi:10.1016 / j.bbr.2013.05.047. PMID  23769995.
  25. ^ Lim, M. M .; Bielsky, I.F .; Young, L. J. (2005). „Neuropeptidy a sociální mozek: Potenciální modely autismu u hlodavců“. International Journal of Developmental Neuroscience. 23 (2–3): 235–243. CiteSeerX  10.1.1.326.275. doi:10.1016 / j.ijdevneu.2004.05.006. PMID  15749248.
  26. ^ Chadman, K. K .; Guariglia, S. R .; Yoo, J. H. (2012). „Nové směry v léčbě poruch autistického spektra z výzkumu zvířecích modelů“. Znalecké stanovisko k objevu drog. 7 (5): 407–416. doi:10.1517/17460441.2012.678828. PMID  22494457.
  27. ^ Panaitof, S. C. (2012). „Živočišný model zpěvného ptáka pro disekci genetických základů poruchy autistického spektra“. Značky nemocí. 33 (5): 241–249. doi:10.1155/2012/727058. PMC  3810686. PMID  22960335.
  28. ^ „Hledání zvířecího modelu pro vývoj jazyka“. Archivovány od originál dne 19. 12. 2016. Citováno 2013-12-10.
  29. ^ Condro, M. C .; White, S.A. (2014). „Distribuce proteinu Cntnap2 souvisejícího s jazykem v nervových obvodech kritických pro učení hlasu“. Journal of Comparative Neurology. 522 (1): 169–185. doi:10,1002 / cne.23394. PMC  3883908. PMID  23818387.
  30. ^ Lazic, S.E .; Essioux, L. (2013). „Zlepšení základní a translační vědy zohledněním odchylek mezi jednotlivými vrhy na zvířecích modelech“. BMC Neuroscience. 14: 37. doi:10.1186/1471-2202-14-37. PMC  3661356. PMID  23522086.
  31. ^ Varughese, Ansa (2. dubna 2013). „Nová studie uvádí, že 91% studií autismu využívajících určité zvířecí modely je statisticky vadných“. Lékařské denně. Citováno 10. prosince 2013.

[1]

  1. ^ Gadded, B. „Neuropatologie a zvířecí modely autismu: genetické a environmentální faktory“. Hindawi. Citováno 3/1/2020. Zkontrolujte hodnoty data v: | accessdate = (Pomoc)