ASH1L - ASH1L
ASH1L (nazývané také huASH1, ASH1, ASH1L1, ASH1-like nebo KMT2H) je histon-lysin N-methyltransferáza enzym kódovaný genem ASH1L umístěným v chromozomálním pásmu 1q22. ASH1L je lidský homolog Drosophila Ash1 (chybí, je malý nebo podobný homeotice).
Gen
Ash1 byl objeven jako gen způsobující imaginární fenotyp mutantního disku v Drosophile. Ash1 je členem skupina trithorax (trxG) proteinů, skupina transkripčních aktivátorů, které se podílejí na regulaci Hox gen výraz a identita segmentu těla.[5] Drosophila Ash1 interaguje s trithoraxem pro regulaci ultrabithorax výraz.[6]
Lidský gen ASH1L zabírá 227,5 kb na chromozomu 1, pásmo q22. Tato oblast je přeskupena v různých lidských rakovinách, jako je leukémie, non-Hodgkinův lymfom a některé solidní nádory. Gen je exprimován ve více tkáních s nejvyššími hladinami v mozku, ledvinách a srdci jako transkript mRNA 10,5 kb.[7]
Struktura
Lidský protein ASH1L je dlouhý 2969 aminokyselin s molekulovou hmotností 333 kDa.[8] ASH1L má spojené s SET doména (AWS), a SET doména, doména po domluvě, a bromodoména, a brom-sousedící homologická doména, a prst homeodomény rostliny (Prst PHD ). Lidská a Drosophila Ash1 mají 66% a 77% podobnost ve svých doménách prstů SET a PHD.[7] Bromodoména není v Drosophila Ash1 přítomna.
The SET doména odpovídá za ASH1L histon methyltransferáza (HMTáza) aktivita. Na rozdíl od jiných proteinů, které obsahují doménu SET na svém C konci, má ASH1L doménu SET uprostřed proteinu. The Krystalická struktura lidské katalytické domény ASH1L, včetně domén AWS, SET a post-SET, bylo vyřešeno na rozlišení 2,9 angstromu. Struktura ukazuje, že kapsa vázající substrát je blokována smyčkou z domény po SET, a protože mutace smyčky stimuluje aktivitu ASH1L HMTázy, bylo navrženo, aby tato smyčka sloužila regulační roli.[9]
Funkce
Protein ASH1L je lokalizován do intranukleárních skvrn a těsných spojů, kde se předpokládalo, že bude fungovat v signalizaci zprostředkované adhezí.[7] Analýza ChIP prokázala, že ASH1L se váže na 5'-transkribovanou oblast aktivně transkribovaných genů. Obsazení chromatinu ASH1L odráží obsazení H3K4-HMTázy související s TrxG MLL1, nicméně asociace ASH1L s chromatinem může nastat nezávisle na MLL1. Zatímco ASH1L se váže na 5'-transkribovanou oblast housekeeping genů, je distribuována po celé transkribované oblasti Hox geny. ASH1L je vyžadován pro maximální expresi a methylaci H3K4 HOXA6 a HOXA10.[10]
Konstrukce reportéru Hox promotoru v buňkách HeLa vyžaduje obojí MLL1 a ASH1L pro aktivaci, zatímco MLL1 samotné nebo ASH1L nestačí k aktivaci transkripce. Aktivita methyltransferázy ASH1L není vyžadována pro aktivaci genu Hox, ale má represivní účinek. Knockdown ASH1L v buňkách K562 způsobuje up-regulaci genu pro ε-globin a down-regulaci myelomonocytických markerů GPIIb a GPIIIa a knockdown ASH1L v liniových markerů negativních hematopoetických progenitorových buňkách zkresluje diferenciaci od myelomonocytů k lymfoidním nebo erytroidním liniím. Tyto výsledky naznačují, že ASH1L, jako MLL1, usnadňuje myelomonocytickou diferenciaci hematopoetických kmenových buněk.[5]
Cíl in vivo pro aktivitu HMTázy ASH1L byl předmětem některých kontroverzí. Skupina Blobel zjistila, že in vitro ASH1L methyláty peptidů H3K4 a distribuce ASH1L napříč transkribovanými geny se podobá distribuci hladin H3K4.[10] Naproti tomu dvě další skupiny zjistily, že aktivita HMTázy ASH1L je namířena na H3K36 za použití nukleosomů jako substrátu.[9][11]
Role v nemoci
ASH1L byl zapojen do Facioscapulohumerální svalová dystrofie, běžná autozomálně dominantní myopatie, při které pacienti pociťují progresivní ochabování svalů v obličeji, nadloktí a ramenních svalech. Na molekulární úrovni je FSHD spojen s nižším než normálním počtem opakování D4Z4 na 4q35. Snížení počtu kopií D4Z4 u pacientů s FSHD způsobuje nedostatečnou vazbu Polycomb-skupina represory, umožňující transkripci dlouhé nekódující RNA zvané DBE-T, která je kódována sekvencí v opakováních D4Z4. DBE-T rekrutuje ASH1L do lokusu FSHD, což vede k dimethylaci H3K36, remodelaci chromatinu a de-represi genu 4q35.[12]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000116539 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028053 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Tanaka Y, Kawahashi K, Katagiri Z, Nakayama Y, Mahajan M, Kioussis D (2011). „Duální funkce histon H3 lysinu 36 methyltransferázy ASH1 v regulaci exprese genu Hox“. PLOS ONE. 6 (11): e28171. doi:10.1371 / journal.pone.0028171. PMC 3225378. PMID 22140534.
- ^ Rozovskaia T, Tillib S, Smith S, Sedkov Y, Rozenblatt-Rosen O, Petruk S, Yano T, Nakamura T, Ben-Simchon L, Gildea J, Croce CM, Shearn A, Canaani E, Mazo A (1999). „Trithorax a ASH1 interagují přímo a sdružují se s bxd oblastí reagující na trithorax skupiny promotoru Ultrabithorax“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (9): 6441–6447. doi:10.1128 / MCB.19.9.6441. PMC 84613. PMID 10454589.
- ^ A b C Nakamura T, Blechman J, Tada S, Rozovskaia T, Itoyama T, Bullrich F, Mazo A, Croce CM, Geiger B, Canaani E (2000). „Protein huASH1, domnělý transkripční faktor kódovaný lidským homologem genu Drosophila ash1, se lokalizuje jak na těsná spojení mezi jádry, tak mezi buňkami“. Sborník Národní akademie věd, USA. 97 (13): 7284–7289. doi:10.1073 / pnas.97.13.7284. PMC 16537. PMID 10860993.
- ^ „ASH1L_HUMAN“. UniProt. Citováno 24. srpna 2012.
- ^ A b An S, Yeo KJ, Jeon YH, Song JJ (2011). „Krystalová struktura katalytické domény lidské histonmethyltransferázy ASH1L a její důsledky pro regulační mechanismus“. Journal of Biological Chemistry. 286 (10): 8369–8374. doi:10.1074 / jbc.M110.203380. PMC 3048721. PMID 21239497.
- ^ A b Gregory GD, Vakoc ČR, Rozovskaia T, Zheng X, Patel S, Nakamura T, Canaani E, Blobel GA (2007). „Savčí ASH1L je histonmethyltransferáza, která zaujímá transkribovanou oblast aktivních genů“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (24): 8466–8479. doi:10.1128 / MCB.00993-07. PMC 2169421. PMID 17923682.
- ^ Tanaka Y, Katagiri Z, Kawahashi K, Kioussis D, Kitajima S (2007). "Prithorax-group protein ASH1 methylates histone H3 lysine 36". Gen. 397 (1–2): 161–168. doi:10.1016 / j.gene.2007.04.027. PMID 17544230.
- ^ Cabianca DS, Casa V, Bodega B, Xynos A, Ginelli E, Tanaka Y, Gabellini D (2012). „Dlouhá ncRNA spojuje variaci počtu kopií s epigenetickým přepínačem polycomb / trithorax ve svalové dystrofii FSHD“. Buňka. 149 (4): 819–831. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.035. PMC 3350859. PMID 22541069.
externí odkazy
- Člověk ASH1L umístění genomu a ASH1L stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI a kol. (2000). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. XVI. Kompletní sekvence 150 nových cDNA klonů z mozku, které kódují velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 7 (1): 65–73. doi:10.1093 / dnares / 7.1.65. PMID 10718198.
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S a kol. (2005). „Charakterizace transkriptomu objasňuje signalizační sítě, které řídí růst a diferenciaci lidských ES buněk“. Přírodní biotechnologie. 22 (6): 707–716. doi:10.1038 / nbt971. PMID 15146197.
- Colland F, Jacq X, Trouplin V a kol. (2004). "Funkční proteomické mapování lidské signální dráhy". Výzkum genomu. 14 (7): 1324–1332. doi:10,1101 / gr. 2334104. PMC 442148. PMID 15231748.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y a kol. (2006). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Vasilescu J, Zweitzig DR, Denis NJ a kol. (2007). „Proteomický reaktor umožňuje analýzu afinitně čištěných proteinů hmotnostní spektrometrií: aplikace pro identifikaci ubikvitinovaných proteinů v lidských buňkách“. Journal of Proteome Research. 6 (1): 298–305. CiteSeerX 10.1.1.401.4220. doi:10.1021 / pr060438j. PMID 17203973.