Acyloxyacylhydroláza, také známý jako AOAH, je protein který je u lidí kódován AOAHgen.
Funkce
Acyloxyacylhydroláza (AOAH) je lipáza, která selektivně uvolňuje sekundární (acyloxyacylem vázané) mastné acylové řetězce z hexaacyl lipidové části A nalezené v mnoha bakteriálních lipopolysacharidy (LPS, nazývané také endotoxiny). Výsledný tetraacyl LPS je nestimulační a může být silným inhibitorem snímání LPS prostřednictvím MD-2 - Toll-like Receptor 4 (TLR4).
2 podjednotky spojené s enzymem jsou kódovány jedinou mRNA. Menší podjednotka je členem rodiny proteinů podobných saposinu (SAPLIP) a větší podjednotka, která obsahuje serin v aktivním místě, je GDSL lipáza. 3D struktura a katalytický mechanismus enzymu uvádí Gorelik et al.
AOAH je produkován makrofágy (včetně Kupfferových buněk a mikroglií), dendritickými buňkami (zejména v tlustém střevě), NK buňkami, buňkami ILC1, neutrofily a buňkami renálního proximálního tubulu. Absence enzymu u geneticky upravených myší byla spojena s výraznými fenotypy. Zvířata s nedostatkem AOAH nejsou schopna inaktivovat ani malá množství LPS ve většině tkání; LPS zůstává bioaktivní a může přecházet z buňky do buňky in vivo po mnoho týdnů. U myší vystavených LPS se objevují překvapivě vysoké titry polyklonálních protilátek, prodloužená hepatomegalie a vrozená imunitní „tolerance“, která jim dává pomalé a nedostatečné reakce na bakteriální výzvu. Absence enzymu způsobuje, že u myší je větší pravděpodobnost vzniku závažného poškození plic a uhynutí, pokud jsou vystaveny intratracheálnímu LPS nebo gramnegativní bakterii. Další studie zjistily, že AOAH snížila translokaci stimulačního LPS z gastrointestinální mikrobioty do plic, kde může vyvolat toleranci v alveolárních epiteliálních buňkách; lidské studie eQTL spojily nedostatek AOAH jak se zvýšeným rizikem kolitidy, tak s ochranou před astmatem. Polymorfismus v genu AOAH byl spojen s chronickou rhinosinusitidou u 2 různých etnických skupin.
AOAH byla vysoce konzervována evolucí; aminokyselinová sekvence lidského enzymu je téměř z 50% identická se sekvencí AOAH nalezenou v Dictyostelium discoideum, se 100% identitou v konsensuálních sekvencích GDSL lipázy. Enzym byl nalezen u mnoha bezobratlých a všech dosud studovaných obratlovců kromě ryb. Ačkoli myši mají mnoho dobře zavedených mechanismů pro inhibici LPS, žádná nezabránila dlouhodobému přetrvávání stimulačního LPS u zvířat, kterým chybí AOAH.
Reference
Hagen FS, Grant FJ, Kuijper JL a kol. (1991). "Exprese a charakterizace rekombinantní lidské acyloxyacylhydrolázy, leukocytového enzymu, který deacyláty bakteriálních lipopolysacharidů". Biochemie. 30 (34): 8415–23. doi:10.1021 / bi00098a020. PMID1883828.
Staab JF, Ginkel DL, Rosenberg GB, Munford RS (1994). „Doména podobná saposinu ovlivňuje intracelulární lokalizaci, stabilitu a katalytickou aktivitu lidské acyloxyacylhydrolázy“. J. Biol. Chem. 269 (38): 23736–42. PMID8089145.