Transkripční zesílení - Transcriptional amplification

Transkripční amplifikace zahrnuje zvýšení globálních hladin mRNA produkovaných z exprimovaných genů a může být buď jednotná ve všech exprimovaných genech, nebo variabilní od genu ke genu.

v genetika, transkripční amplifikace je proces, ve kterém jsou celkové částky messenger RNA (mRNA) molekuly z exprimovaných genů se během onemocnění zvyšují, rozvoj nebo v reakci na podněty.

V podskupině genů exprimovaných v dané buňce je přepis činnost RNA polymeráza II vede k produkci mRNA. Transkripční amplifikace je specificky definována jako zvýšení nadbytku této buňky exprimovaných mRNA na jednu buňku. Amplifikace transkripce je způsobena změnami v množství nebo aktivitě proteinů regulujících transkripci.

Mechanismy transkripční amplifikace

Genový výraz je regulované četnými typy proteinů, které přímo nebo nepřímo ovlivňují transkripci RNA polymerázou II. Na rozdíl od transkripce aktivátory nebo represory že selektivně aktivují nebo potlačují specifické geny, zesilovače transkripce působí globálně na množinu původně exprimovaných genů.

Bylo charakterizováno několik známých regulátorů transkripční amplifikace, včetně onkogenu Moje C.,[1][2] the Rettův syndrom protein MECP2,[3] a BET bromodoménový protein BRD4.[4] Zejména protein Myc zesiluje transkripci vazbou na promotéři a zesilovače aktivních genů, kde přímo získává faktor prodloužení transkripce P-TEFb. Dále je protein BRD4 regulátorem aktivity Myc.

Identifikace a měření transkripční amplifikace

Běžně používané experimenty genové exprese vyslýchají expresi jednoho (qPCR ) nebo mnoho (microarray, RNA-sekv ) geny. Tyto techniky obecně měří relativní hladiny mRNA a používají se normalizační metody které předpokládají, že pouze malý počet genů vykazuje změněnou expresi.[5] Místo toho je k odhalení transkripční amplifikace vyžadováno absolutní měření četnosti mRNA pomocí jedné buňky nebo počtu buněk.[6] Globální měření mRNA nebo celkové mRNA na buňku mohou také odhalit důkazy transkripční amplifikace.[7][8]

Buňky, ve kterých byla transkripce amplifikována, mají další sugestivní znaky, že došlo k amplifikaci. Buňky se zvýšenou hladinou mRNA mohou být větší, což odpovídá vyššímu množství genových produktů. Toto zvýšení množství genového produktu může vést ke zkrácení doby zdvojnásobení.

Role v nemoci

Transkripční amplifikace se podílí na rakovině,[9][10] Rettův syndrom,[11] srdeční choroba,[12] Downův syndrom,[13] a buněčné stárnutí.[14] U rakoviny se předpokládá transkripční amplifikace řízená Myc, která pomáhá nádorovým buňkám překonat omezení omezující rychlost v růstu a proliferaci.[15] Je známo, že léky, které se zaměřují na transkripční nebo mRNA zpracovatelské stroje, jsou zvláště účinné proti nádorovým modelům řízeným Myc[16][17] což naznačuje, že tlumení transkripční amplifikace může mít protinádorové účinky. Podobně malé molekuly zaměřené na BET bromodoménový protein BRD4, který je během srdečního selhání regulován up-up, mohou blokovat srdeční hypertrofii u myších modelů.[18][19] U Rettova syndromu, který je způsoben ztrátou funkce transkripčního regulátoru MeCP2, bylo prokázáno, že MeCP2 specificky amplifikuje transkripci v neuronech a nikoli v neuronových prekurzorech.[20] Obnova MeCP2 zvrací příznaky onemocnění spojené s Rettovým syndromem[21][22]

Reference

  1. ^ Lin, CY; Lovén, J; Rahl, PB; Paranal, RM; Burge, CB; Bradner, JE; Lee, TI; Young, RA (28. září 2012). "Transkripční amplifikace v nádorových buňkách se zvýšeným c-Myc". Buňka. 151 (1): 56–67. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.026. PMC  3462372. PMID  23021215.
  2. ^ Nie, Z; Obejmout; Wei, G; Cui, K; Yamane, A; Resch, W; Wang, R; Zelená, DR; Tessarollo, L; Casellas, R; Zhao, K; Levens, D (28. září 2012). „c-Myc je univerzální zesilovač exprimovaných genů v lymfocytech a embryonálních kmenových buňkách“. Buňka. 151 (1): 68–79. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.033. PMC  3471363. PMID  23021216.
  3. ^ Li, Y; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Orlando, DA; Lovén, J; Kwok, SM; Feldman, DA; Bateup, HS; Gao, Q; Hockemeyer, D; Mitalipova, M; Lewis, CA; Vander Heiden, MG; Sur, M; Young, RA; Jaenisch, R (3. října 2013). „Globální transkripční a translační represe v neuronech Rettova syndromu odvozených z lidských embryonálních kmenových buněk“. Buňková kmenová buňka. 13 (4): 446–58. doi:10.1016 / j.stem.2013.09.001. PMC  4053296. PMID  24094325.
  4. ^ Anand, P; Brown, JD; Lin, CY; Qi, J; Zhang, R; Artero, PC; Alaiti, MA; Bullard, J; Alazem, K; Margulies, KB; Cappola, TP; Lemieux, M; Plutzky, J; Bradner, JE; Haldar, SM (1. srpna 2013). „BET bromodomény zprostředkovávají uvolnění transkripční pauzy při srdečním selhání“. Buňka. 154 (3): 569–82. doi:10.1016 / j.cell.2013.07.013. PMC  4090947. PMID  23911322.
  5. ^ Hannah, MA; Redestig, H; Leisse, A; Willmitzer, L (červenec 2008). "Globální změny mRNA v experimentech s microarray". Přírodní biotechnologie. 26 (7): 741–2. doi:10.1038 / nbt0708-741. PMID  18612292.
  6. ^ Lovén, J; Orlando, DA; Sigova, AA; Lin, CY; Rahl, PB; Burge, CB; Levens, DL; Lee, TI; Young, RA (26. října 2012). „Přehodnocení analýzy globální genové exprese“. Buňka. 151 (3): 476–82. doi:10.1016 / j.cell.2012.10.012. PMC  3505597. PMID  23101621.
  7. ^ Lin, CY; Lovén, J; Rahl, PB; Paranal, RM; Burge, CB; Bradner, JE; Lee, TI; Young, RA (28. září 2012). "Transkripční amplifikace v nádorových buňkách se zvýšeným c-Myc". Buňka. 151 (1): 56–67. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.026. PMC  3462372. PMID  23021215.
  8. ^ Kanno, J; Aisaki, K; Igarashi, K; Nakatsu, N; Ono, A; Kodama, Y; Nagao, T (29. března 2006). """Normalizační metoda pro měření mRNA na buňku kvantitativní PCR a mikročipy". BMC Genomics. 7: 64. doi:10.1186/1471-2164-7-64. PMC  1448209. PMID  16571132.
  9. ^ Lin, CY; Lovén, J; Rahl, PB; Paranal, RM; Burge, CB; Bradner, JE; Lee, TI; Young, RA (28. září 2012). "Transkripční amplifikace v nádorových buňkách se zvýšeným c-Myc". Buňka. 151 (1): 56–67. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.026. PMC  3462372. PMID  23021215.
  10. ^ Nie, Z; Obejmout; Wei, G; Cui, K; Yamane, A; Resch, W; Wang, R; Zelená, DR; Tessarollo, L; Casellas, R; Zhao, K; Levens, D (28. září 2012). „c-Myc je univerzální zesilovač exprimovaných genů v lymfocytech a embryonálních kmenových buňkách“. Buňka. 151 (1): 68–79. doi:10.1016 / j.cell.2012.08.033. PMC  3471363. PMID  23021216.
  11. ^ Li, Y; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Orlando, DA; Lovén, J; Kwok, SM; Feldman, DA; Bateup, HS; Gao, Q; Hockemeyer, D; Mitalipova, M; Lewis, CA; Vander Heiden, MG; Sur, M; Young, RA; Jaenisch, R (3. října 2013). „Globální transkripční a translační represe v neuronech Rettova syndromu odvozených z lidských embryonálních kmenových buněk“. Buňková kmenová buňka. 13 (4): 446–58. doi:10.1016 / j.stem.2013.09.001. PMC  4053296. PMID  24094325.
  12. ^ Anand, P; Brown, JD; Lin, CY; Qi, J; Zhang, R; Artero, PC; Alaiti, MA; Bullard, J; Alazem, K; Margulies, KB; Cappola, TP; Lemieux, M; Plutzky, J; Bradner, JE; Haldar, SM (1. srpna 2013). „BET bromodomény zprostředkovávají uvolnění transkripční pauzy při srdečním selhání“. Buňka. 154 (3): 569–82. doi:10.1016 / j.cell.2013.07.013. PMC  4090947. PMID  23911322.
  13. ^ Lane, AA; Chapuy, B; Lin, CY; Tivey, T; Li, H; Townsend, EC; van Bodegom, D; Den, TA; Wu, SC; Liu, H; Yoda, A; Alexe, G; Schinzel, AC; Sullivan, TJ; Malinge, S; Taylor, JE; Stegmaier, K; Jaffe, JD; Bustin, M; te Kronnie, G; Izraeli, S; Harris, MH; Stevenson, KE; Neuberg, D; Silverman, LB; Sallan, SE; Bradner, JE; Hahn, WC; Crispino, JD; Pellman, D; Weinstock, DM (červen 2014). „Triplikace oblasti 21q22 přispívá k transformaci B buněk prostřednictvím nadměrné exprese HMGN1 a ztráty trimethylace histonu H3 Lys27“. Genetika přírody. 46 (6): 618–23. doi:10.1038 / ng.2949. PMC  4040006. PMID  24747640.
  14. ^ Hu, Z; Chen, K; Xia, Z; Chavez, M; Pal, S; Seol, JH; Chen, CC; Li, W; Tyler, JK (15. února 2014). „Ztráta nukleosomů vede ke globální regulaci transkripce a genomové nestabilitě během stárnutí kvasinek“. Geny a vývoj. 28 (4): 396–408. doi:10.1101 / gad.233221.113. PMC  3937517. PMID  24532716.
  15. ^ Ruggero, D (1. prosince 2009). „Role syntézy proteinů vyvolané Myc u rakoviny“. Výzkum rakoviny. 69 (23): 8839–43. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1970. PMC  2880919. PMID  19934336.
  16. ^ Christensen, CL; Kwiatkowski, N; Abraham, BJ; Carretero, J; Al-Shahrour, F; Zhang, T; Chipumuro, E; Herter-Sprie, GS; Akbay, EA; Altabef, A; Zhang, J; Shimamura, T; Capelletti, M; Reibel, JB; Cavanaugh, JD; Gao, P; Liu, Y; Michaelsen, SR; Poulsen, HS; Aref, AR; Barbie, DA; Bradner, JE; George, RE; Gray, NS; Young, RA; Wong, KK (8. prosince 2014). „Cílení na transkripční závislosti u malobuněčného karcinomu plic kovalentním inhibitorem CDK7“. Rakovinová buňka. 26 (6): 909–22. doi:10.1016 / j.ccell.2014.10.019. PMC  4261156. PMID  25490451.
  17. ^ Hsu, TY; Simon, LM; Neill, NJ; Marcotte, R; Sayad, A; Bland, CS; Echeverria, GV; Sun, T; Kurley, SJ; Tyagi, S; Karlin, KL; Dominguez-Vidaña, R; Hartman, JD; Renwick, A; Scorsone, K; Bernardi, RJ; Skinner, SO; Jain, A; Orellana, M; Lagisetti, C; Golding, já; Jung, SY; Neilson, JR; Zhang, XH; Cooper, TA; Webb, TR; Neel, BG; Shaw, CA; Westbrook, TF (17. září 2015). „Spliceosom je terapeutická zranitelnost u rakoviny vyvolané MYC“. Příroda. 525 (7569): 384–8. doi:10.1038 / příroda14985. PMC  4831063. PMID  26331541.
  18. ^ Anand, P; Brown, JD; Lin, CY; Qi, J; Zhang, R; Artero, PC; Alaiti, MA; Bullard, J; Alazem, K; Margulies, KB; Cappola, TP; Lemieux, M; Plutzky, J; Bradner, JE; Haldar, SM (1. srpna 2013). „BET bromodomény zprostředkovávají uvolnění transkripční pauzy při srdečním selhání“. Buňka. 154 (3): 569–82. doi:10.1016 / j.cell.2013.07.013. PMC  4090947. PMID  23911322.
  19. ^ Stratton, MS; Lin, CY; Anand, P; Tatman, PD; Ferguson, BS; Wickers, ST; Ambardekar, AV; Sucharov, CC; Bradner, JE; Haldar, SM; McKinsey, TA (2. srpna 2016). „Nábor BRD4 závislý na signálu k super-zesilovačům kardiomyocytů je potlačen mikroRNA“. Zprávy buněk. 16 (5): 1366–78. doi:10.1016 / j.celrep.2016.06.074. PMC  4972677. PMID  27425608.
  20. ^ Li, Y; Wang, H; Muffat, J; Cheng, AW; Orlando, DA; Lovén, J; Kwok, SM; Feldman, DA; Bateup, HS; Gao, Q; Hockemeyer, D; Mitalipova, M; Lewis, CA; Vander Heiden, MG; Sur, M; Young, RA; Jaenisch, R (3. října 2013). „Globální transkripční a translační represe v neuronech Rettova syndromu odvozených z lidských embryonálních kmenových buněk“. Buňková kmenová buňka. 13 (4): 446–58. doi:10.1016 / j.stem.2013.09.001. PMC  4053296. PMID  24094325.
  21. ^ Luikenhuis, S; Giacometti, E; Beard, CF; Jaenisch, R (20. dubna 2004). "Exprese MeCP2 v postmitotických neuronech zachraňuje Rettův syndrom u myší". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (16): 6033–8. doi:10.1073 / pnas.0401626101. PMC  395918. PMID  15069197.
  22. ^ Garg, SK; Lioy, DT; Cheval, H; McGann, JC; Bissonnette, JM; Murtha, MJ; Foust, KD; Kaspar, BK; Bird, A; Mandel, G (21. srpna 2013). „Systémové dodávání MeCP2 zachraňuje behaviorální a buněčné deficity u ženských myších modelů Rettova syndromu“. The Journal of Neuroscience. 33 (34): 13612–20. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1854-13.2013. PMC  3755711. PMID  23966684.