Thiostrepton - Thiostrepton

Thiostrepton[1]
Thiostrepton.png
Jména
Ostatní jména
Alaninamid, Bryamycin, Thiactin
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
Informační karta ECHA100.014.304 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C72H85N19Ó18S5
Molární hmotnost1664,83 g / mol
VzhledBílý až téměř bílý prášek
Bod tání 246 až 256 ° C (475 až 493 ° F; 519 až 529 K)
Nerozpustný
Rozpustnost v jiných rozpouštědlechRozpustný v CHCI3, CH2Cl2, dioxan, pyridin, ledová kyselina octová, DMF. Prakticky nerozpustný v nižších alkoholech, nepolárních organických rozpouštědlech, zředěných vodných kyselinách nebo zásadách. Může být rozpuštěno methanolový kyselina nebo báze, ale s rozkladem.[2]
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Thiostrepton je přirozený cyklický oligopeptid antibiotikum z thiopeptid třída odvozená z několika kmenů streptomycety, jako Streptomyces azureus a Streptomyces laurentii. Thiostrepton je a přírodní produkt z ribosomálně syntetizovaný a posttranslačně modifikovaný peptid (RiPP) třída.

Dějiny

Thiostrepton byl objeven Donovickem et al. který popsal své antibakteriální vlastnosti v roce 1955.[3] Dorothy Crowfoot Hodgkin vyřešil strukturu thiostreptonu v roce 1970.[4]Na začátku roku 1978 Bycroft a Gowland[5]navrhla biosyntézu thiostreptonu, která byla do roku 2009 stále nejasná. Několik studií biosyntézy thiopeptidu[6][7][8][9] byly současně publikovány v roce 2009 a dva z nich (Liao et al. a Kelly et al.) zahrnoval podobnou biosyntézu thiostreptonu: je ribosomálně syntetizován z biosyntetických genů thiostreptonu (geny tsr) a je nutná posttranslační modifikace.

Celková syntéza thiostreptonu byla dokončena K.C. Nicolaou, et al. v roce 2004.[10][11]

Aplikace

Thiostrepton se ve veterinární medicíně používá v mastitida zapříčiněno gramnegativní organismy a při dermatologických poruchách. Většinou se používá v komplexních mastích obsahujících neomycin, nystatin, Thiostrepton a aktuální steroidy. Je také aktivní proti grampozitivním bakteriím. Je pozoruhodné, že masti pro lidské použití obsahují neomycin, nystatin a aktuální steroidy, ale žádný thiostrepton.

Bylo hlášeno (v roce 2008), že thiostrepton vykazuje aktivitu proti buňkám rakoviny prsu prostřednictvím cílení na transkripční faktor skříň vidlice M1 (FOXM1 ),[12] také v roce 2011.[13]Bylo také prokázáno, že obchází získanou rezistenci na cisplatinu v buňkách rakoviny prsu za podmínek invitro.[14]

Thiostrepton se používá v molekulární biologii jako činidlo pro pozitivní i negativní výběr genů podílejících se na metabolismu nukleotidů.

Biosyntéza

V klastru biosyntetických genů je celkem 21 genů (tsrA ~ tsrU). Prekurzor thiostreptonu obsahuje 58 aminokyselin v peptidovém řetězci, který zahrnuje 41-aa vedoucí peptid (LP) a 17-aa strukturní peptid (IASASCTTCICTCSCSS). Jakmile je prekurzor syntetizován, cyklodehydratáza tsrO a dehydrogenáza tsrM katalyzují tvorbu thiazolu nebo thiazolinu ze všech cysteinových zbytků v peptidovém řetězci. Po vytvoření thiazolu / thiazolinu dehydratázy tsrJ, K a S potom převádějí všechny serinové zbytky na dehydroalaniny. Hetero Diels-Alderova cyklizace centrálního dehydropiperidinu (na S5, C13 a S14) byla navržena Bycroftem zpět do roku 1978 a byla použita při chemické syntéze této základní struktury Nicolaouem et al. v roce 2005. Kelly navrhl alternativní mechanismus tvorby dehydropiperidinu et al. v roce 2009. Přesto se na základě experimentálních důkazů navrhuje, aby tsrN a L byly odpovědné za cyklizaci hetero Diels-Alder. Část kyseliny chinaldové se navrhuje syntetizovat devíti geny tsrFAEBDUPQI z tryptofanu a poté vede k uzavření makrocyklu kyseliny chinaldové. Nakonec tsrR slouží jako kandidát na oxidaci zbytku Ile za vzniku thiostreptonu.

Biosyntéza thiostreptonu.png

Alternativní mechanismus pro tvorbu dehydropiperidinového jádra

Alternativní mechanismus pro biosyntézu dehydropiperidinu thiopeptidů.png

Celková syntéza

V roce 2005, Nicolaou et al. zveřejnil celkovou syntézu thiostreptonu. Nejprve zkonstruovali klíčové stavební kameny thiostreptonu (1): dehydropiperidinové jádro (2), thiazolinový makrocyklus (3), bis-dehydroalaninový ocas (4) a makrocyklus kyseliny chinaldové (5). Poté postupně sestavili stavební bloky, jak je znázorněno v syntetickém schématu (čísla sloučenin jsou z odkazu).

Stavební bloky

Thiostrepton stavební blok.png

Syntetické schéma

Celková syntéza thiostrepton.png

Reference

  1. ^ Index společnosti Merck, 11. vydání, 9295.
  2. ^ Stránka produktu Thiostrepton na Fermentek
  3. ^ Donovick R, Pagano JF, Stout HA, Weinstein MJ (1955). „Thiostrepton, nové antibiotikum. I. Studie in vitro“. Antibiotikum Annu. 3: 554–9. PMID  13355325.
  4. ^ Anderson B, Crowfoot Hodgkin D, Viswamitra MA (1970). „Struktura Thiostreptonu“. Příroda. 225 (5229): 223–235. doi:10.1038 / 225233a0.
  5. ^ Bycroft, Barrie W .; Gowland, Maxim S. (1978). "Struktury vysoce modifikovaných peptidových antibiotik, mikrokokcinu P1 a P2". Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (6): 256. doi:10.1039 / c39780000256. ISSN  0022-4936.
  6. ^ Wieland Brown LC, Acker MG, Clardy J, Walsh CT, Fischbach MA (2009). „Třináct posttranslačních modifikací převádí peptid se 14 zbytky na antibiotikum thiocilin“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 (8): 2549–53. doi:10.1073 / pnas.0900008106. PMC  2650375. PMID  19196969.
  7. ^ Morris RP, Leeds JA, Naegeli HU, Oberer L, Memmert K, Weber E, LaMarche MJ, Parker CN, Burrer N, Esterow S, Hein AE, Schmitt EK, Krastel P (2009). "Ribosomálně syntetizovaná thiopeptidová antibiotika zaměřená na elongační faktor Tu". J. Am. Chem. Soc. 131 (16): 5946–55. doi:10.1021 / ja900488a. PMID  19338336.
  8. ^ Liao R, Duan L, Lei C, Pan H, Ding Y, Zhang Q, Chen D, Shen B, Yu Y, Liu W (2009). „Thiopeptidová biosyntéza představující ribozomálně syntetizované prekurzorové peptidy a konzervované posttranslační modifikace“. Chem. Biol. 16 (2): 141–7. doi:10.1016 / j.chembiol.2009.01.007. PMC  2676563. PMID  19246004.
  9. ^ Kelly WL, Pan L, Li C (2009). „Thiostreptonová biosyntéza: prototyp nové rodiny bakteriocinů“. J. Am. Chem. Soc. 131 (12): 4327–34. doi:10.1021 / ja807890a. PMID  19265401.
  10. ^ Nicolaou, K. C .; Zak, Mark; Safina, Brian S .; Estrada, Anthony A .; Lee, Sang Hyup; Nevalainen, Marta (2005). „Celková syntéza Thiostreptonu. Shromáždění klíčových stavebních bloků a dokončení syntézy“. Journal of the American Chemical Society. 127 (31): 11176–11183. doi:10.1021 / ja052934z. ISSN  0002-7863.
  11. ^ Nicolaou KC, Safina BS, Zak M, Lee SH, Nevalainen M, Bella M, Estrada AA, Funke C, Zécri FJ, Bulat S (2005). "Celková syntéza thiostreptonu. Retrosyntetická analýza a konstrukce klíčových stavebních bloků". J. Am. Chem. Soc. 127 (31): 11159–75. doi:10.1021 / ja0529337. PMID  16076224.
  12. ^ Kwok JM, Myatt SS, Marson CM, Coombes RC, Constantinidou D, Lam EW (červenec 2008). „Thiostrepton selektivně cílí na buňky rakoviny prsu prostřednictvím inhibice exprese M1 v boxu vidlice“. Mol. Cancer Ther. 7 (7): 2022–32. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0188. PMID  18645012.
  13. ^ http://www.news-medical.net/news/20110822/Scientists-reveal-how-thiostrepton-blocks-FOXM1-protein-prevents-breast-cancer-development.aspx Vědci odhalují, jak thiostrepton blokuje protein FOXM1 a zabraňuje rozvoji rakoviny prsu. 2011
  14. ^ Kwok JM; Peck B; Monteiro LJ; Schwenen HD; Millour J; Coombes RC; Myatt SS; Lam EW. (Leden 2010). „FOXM1 poskytuje získanou rezistenci na cisplatinu v buňkách rakoviny prsu“. Výzkum molekulární rakoviny. 8 (1): 24–34. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-09-0432. PMC  2809047. PMID  20068070.