N-2'-indolylnaltrexamin - N-2′-Indolylnaltrexamine - Wikipedia

N-2'-indolylnaltrexamin
N-2'-indolylnaltrexamin.svg
Identifikátory
ChemSpider
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H31N3Ó4
Molární hmotnost485.584 g · mol−1
3D model (JSmol )

N-2'-indolylnaltrexamin (INTA) je opioid a derivát z β-naltrexamin. Tato molekula je volně odvozena od klasického opioidu morfium. Tento kandidát na experimentální drogu je pod rozvoj jako κ-opioidní receptor agonista pro zvládání bolesti s méně nežádoucími vedlejšími účinky. Preklinické studie na myších ukázal silný analgetikum účinky bez tolerance nebo závislosti. Myši také nevykazovaly žádné nepříznivé účinky v testu averze na podmíněné místo.

Akce

INTA působí na tělo vazbou na a Receptor spojený s G-proteinem (GPCR) nazývaný opioidní receptor.[1] Samotné opioidní receptory jsou rozděleny do různých podjednotek: kappa (KOR), delta (DOR) a mu (MOR) receptory.[2] Když se INTA váže na receptory, ve skutečnosti se váže na heteromer receptoru. To znamená, že se váže ke dvěma podjednotkám, nikoli pouze k jedné. Tyto dva receptory „spolupracují“ a vytvářejí konformaci, která blokuje nábor proteinové rodiny známé jako β-arestiny.[1] Tyto proteiny jsou odpovědné za regulaci GPCR a způsobují internalizaci receptoru, aby se zabránilo další aktivaci, což vede ke zvýšené toleranci k opioidním lékům.[3]

Klasické vedlejší účinky

Mezi klasické vedlejší účinky opioidních léků patří:[2]

  • Dysforie / euforie
  • Ztráta motivace / sedace
  • Tolerance
  • Závislost / výběry
  • Ztráta ovládání motoru

Tyto vedlejší účinky jsou spojeny s náborem p-arestinu a aktivací p38 MAPK a dalších sekundárních signálních kaskád, které jsou závislé na p-arestinu.[1]

Studie in vivo

Analgezie a tolerance

Bylo zjištěno, že INTA má intratekální ED50 21,07 pmol / myš, subkutánní ED50 0,97 mg / kg, což je devětkrát účinnější než morfin a perorální ED50 9,08 mg / kg, což je čtyřikrát méně účinné než morfin. Ty byly stanoveny pomocí testu rychlým pohybem ocasu, při kterém vědci použili zdroj tepla na ocasu myši a měřili, jak dlouho mohla myš vydržet teplo, než v nouzi švihli ocasem. Po třech dnech podávání INTA myším zjistili, že účinná dávka pro analgetický účinek zůstala stejná, což naznačuje, že nevzniká tolerance.[1]

Stanovení averze na podmíněné místo

V rámci testu averze na podmíněném místě vědci hledali averzi na jednu stranu krabice použité v testu. Pokud strávili více času mimo podmíněnou stranu boxu, měli negativní zkušenost, obvykle abstinenční příznaky. Když byl test prováděn s INTA, zjistili opak. Byl zapojen silný mechanismus odměny závislý na dávce. To znamená, že myši strávily více času na straně krabice použité pro kondicionační experimenty, což naznačuje, že dostávali příjemný stimul z drogy.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E Le, Naour M, MM Lunzer, MD Powers, AE Kalyuzhny, MA Benneyworth, MJ Thomas a PS Portoghese. „Předpokládané kappa opioidní heteromery jako cíle pro vývoj analgetik bez nežádoucích účinků.“ Journal of Medicinal Chemistry. 57,15 (2014): 6383-92
  2. ^ A b Carvey, Paul M. Drogová akce v centrálním nervovém systému. Oxford: Oxford University Press, 1998.
  3. ^ van Koppen, C. J .; Jakobs, K. H. Arrestin - nezávislá internalizace receptorů spojených s G proteiny. Molecular Pharmacology 2004, 66, 365-367