Larocková indolová syntéza - Larock indole synthesis

Larocková indolová syntéza
Pojmenoval podleRichard C. Larock
Typ reakceReakce tvořící prsten
Identifikátory
RSC ontologické IDRXNO: 0000396

The Larocková indolová syntéza je heteroanulace reakce, která využívá palladium jako katalyzátor pro syntézu indoly z ortho-joduanilin a disubstituovaný alkyn.[1] Je také známý jako Larock heteroanulace. Reakce je extrémně všestranná a lze ji použít k výrobě různých typů indolů. Larocková indolová syntéza byla poprvé navržena Richardem C. Larockem v roce 1991 na adrese Iowská státní univerzita.[2]

Larockova syntéza indolu

Celková reakce

Reakce obvykle probíhá s Ó-jodianilin nebo jeho deriváty, 2–5 ekvivalentů alkinu, palladium (II) (PdII), přebytek báze uhličitanu sodného nebo draselného, ​​PPh3a 1 ekvivalent LiCl nebo n-Bu4NCl. Ukázalo se, že N-methyl, N-acetyl a N-tosylové deriváty ortho-jodanilinů jsou nejúspěšnější aniliny, které lze použít k dosažení dobrých až vynikajících výtěžků.[3]

Reagencie a optimální podmínky

Chloridy

Buď LiCl nebo n-Bu4N se používají v závislosti na reakčních podmínkách, ale LiCl se zdá být účinnější bází při Larockově indolové anulaci.[3] Stechiometrie LiCl je také značně důležitá, protože více než 1 ekvivalent LiCl zpomalí rychlost reakce a sníží celkový výtěžek.[1]

Základny

K dosažení dobrého celkového výtěžku annulační reakce byly použity jiné zásady než uhličitan sodný nebo draselný.[3] Například KOAc lze použít s 1 ekvivalentem LiCl. Reakce za použití KOAc se však musí použít při 120 ° C, aby se dosáhlo dokončení reakce v rozumném čase. Naproti tomu K.2CO3 lze použít při 100 ° C.

Alkyny

Larockova indolová syntéza je flexibilní reakcí částečně kvůli rozmanitosti substituovaných alkynů, které lze použít při anulační reakci. Zejména byly úspěšně použity alkyny se substituenty zahrnujícími alkyly, aryly, alkenyly, hydroxyly a silyly.[3] Ukázalo se však, že objemnější terciární alkylové nebo trimethylsilylové skupiny poskytují vyšší výtěžek.[1] Annulační reakce bude také probíhat efektivněji, když se použijí 2–5 ekvivalentů alkinu. Zdá se, že méně než dva ekvivalenty vytvářejí neoptimální podmínky pro reakci.

PPh3 jako katalyzátor

5% mol PPh3 byl původně použit v reakci jako katalyzátor.[1] Pozdější experimenty však ukázaly, že PPh3 významně nezlepšuje celkový výnos a není to nutné.[3]

Reakční mechanismus

Larocková indolová syntéza probíhá prostřednictvím následujících mezikroků:[3]

  1. Pd (OAc) 2 se redukuje na Pd (0).
  2. Koordinace chloridu nastává za vzniku chloridem ligovaného zerovalentního palladia.
  3. The Ó-jodanilin podléhá oxidačnímu přidání k Pd (II).
  4. Alkynové souřadnice k Pd (II) výměnou ligandu.
  5. Migrační inzerce způsobí, že alkyn podstoupí regioselektivní syn inzerci do arylpalladiové vazby. Regioselektivita se určuje během tohoto kroku.
  6. Dusík vytěsňuje halogenid ve výsledném vinylovém palladiovém meziproduktu za vzniku šestičlenného heteroatomu obsahujícího palladium.
  7. Centrum Pd (II) prochází redukční eliminací za vzniku indolu a regeneruje Pd (0), který lze poté recyklovat do katalytického procesu indolu.
Larockový mechanismus syntézy indolu.[3]

Krok karbopalladace je regioselektivní, jsou-li použity nesymetrické alkyny.[1][3] Ačkoli se dříve věřilo, že alkiny jsou vloženy s méně stéricky bránící R-skupinou sousedící s arylpalladiem, Larock et al. pozorováno, že větší a více stericky bránící R-skupina je vložena vedle arylpalladia.[1] Navrhují, že hnací silou inzerce alkinu může být sterická překážka přítomná ve vyvíjející se vazbě uhlík-uhlík a orientace alkinu před syn-inzercí alkinu do arylpalladiové vazby.[3] Alinky inzerce nastává tak, že velký substituent na alkynu zabrání sterickému napětí z krátké rozvíjející se vazby uhlík-uhlík interakcí s delší vazbou uhlík-palladium.

Regioselektivita inzerce alkinu v Larockově syntéze indolu[3]

Úpravy a variace

Ó-bromaniliny nebo Ó-chloraniliny nepodléhají Larockově syntéze indolu. Vědci z Boehringer-Ingelheimu však dokázali oba úspěšně použít Ó-bromaniliny a Ó-chloraniliny za použití indolů N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) jako rozpouštědlo s 1,1'bis (di-terc-butylfosfino) ferrocenem jako ligandem palladia.[4] Ó-bromaniliny a Ó-chloraniliny jsou snadněji dostupné a levnější než jejich použití Ó-jodianilin v Larockově syntéze indolu.[2]

Heteranulace indolu pomocí Ó-chloranilin[4]

Monguchi a kol. také odvozené 2- a 2,3-substituované indoly bez použití LiCl.[5] Optimalizovaná indolová reakce používá 10% Pd / C (3,0 mol%) s 1,1 ekvivalentu NaOAc a NMP při 110–130 ° C. Monguchi a kol. uvádějí, že jejich optimalizovaný stav syntézy indolu Larock bez LiCl je mírnější, ekologicky neškodnou a účinnou strategií pro výrobu indolů.

Aplikace

Indolové jsou jednou z nejběžnějších heterocyklických struktur nalezených v biologických procesech, takže výroba indolových derivátů je důležitá v různých oborech.

Nishikawa a kol. odvozený iso-tryptofan pomocí syntézy indolu Larock s předsyntetizovaným α-C-glukosylpropargyl glycinem a o-jodtosylanilidem.[6] Tato reakce poskytla produkt, který měl reverzní regioselektivitu normální syntézy indolu Larock. Větší substituent byl umístěn vedle vytvářející se vazby uhlík-uhlík, spíše než vazby uhlík-palladium. Vysvětlení reverzní regioselektivity, která produkovala iso-tryptofan, není známo.

Larocková indolová syntéza iso-tryptofanu pomocí α-C-glykosylaminokyselina[6]

Opticky aktivní tryptofan, který přilne k regioselektivitě Larockovy indolové syntézy, lze také syntetizovat za použití o-jodanilinu s propargylem substituovaným bislaktimem ethyletherem. Propargylem substituovaný bislaktim ethylether se generuje použitím chirálního pomocného bislaktametheru Schöllkopf s n-BuLi, THF a 3-halo-l-9-trimethylsilyl) -1-propinem a extrakcí trans-izomeru propargyl-substituovaného bislaktimu.[7]

Chirálně aktivní tryptofan syntézou indolu Larock[7]

Mezi další relevantní aplikace patří syntéza 5-HT1D agonista receptoru MK-0462, anti-migréna lék.[8]

Reference

  1. ^ A b C d E F Larock, R. C .; Yum, E. K. (1991). "Syntéza indolů pomocí palladiem katalyzované heteroanulace vnitřních alkynů". Journal of the American Chemical Society. 113 (17): 6689. doi:10.1021 / ja00017a059.
  2. ^ A b Li, J.J. (2011) „Larock Indole Synthesis“ in Název Reakce v heterocyklické chemii IIJohn Wiley & Sons, ISBN  978-0-470-08508-0, str. 143–166.
  3. ^ A b C d E F G h i j Larock, R. C .; Yum, E.K .; Refvik, M. D. (1998). "Syntéza 2,3-disubstituovaných indolů pomocí palladiem katalyzované anulace vnitřních alkynů". The Journal of Organic Chemistry. 63 (22): 7652. doi:10.1021 / jo9803277.
  4. ^ A b Li, G., Liu, J., Lu, B., Roschangar, F., Senanayake, C.H., Shen, M. (2005) „Reakcí se substituovanými acetyleny v přítomnosti fosfinového ligandu a báze (K2CO3); používá se k výrobě drog “ Americký patent 20 050 209 465
  5. ^ Monguchi, Y .; Mori, S .; Aoyagi, S .; Tsutsui, A .; Maegawa, T .; Sajiki, H. (2010). „Palladium na uhlíku katalyzovaná syntéza 2- a 2,3-substituovaných indolů za heterogenních podmínek“. Organická a biomolekulární chemie. 8 (14): 3338–42. doi:10.1039 / c004939e. PMID  20526486.
  6. ^ A b Nishikawa, T .; Wada, K .; Isobe, M. (2002). „Synthesis of Novel .ALPHA.-C-Glycosylamino Acids and Reverse Regioselectivity in Larock's Heteroannulation for the Synthesis of the Indole Nucleus“. Bioscience, biotechnologie a biochemie. 66 (10): 2273–8. doi:10,1271 / bbb.66.2273. PMID  12450149.
  7. ^ A b Ma, C .; Liu, X .; Yu, S .; Zhao, S .; Cook, J. M. (1999). "Stručná syntéza opticky aktivních substituovaných tryptofanů kruhem A". Čtyřstěn dopisy. 40 (4): 657. doi:10.1016 / S0040-4039 (98) 02497-6.
  8. ^ Chen, C.-Y, Lieberman, D.R., Larsen, R.D., Reamer, R.A., Verhoeven, T.R., Reider, P.J., Cottrell, I.F., Houghton, P.G. (1994). „Syntéza 5-HT1D agonista MK-0462 prostřednictvím Pd-katalyzované vazebné reakce ". Tetrahedron Lett. 35: 6981–6984. doi:10.1016/0040-4039(94)88204-5.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)