Istaroxim - Istaroxime - Wikipedia

Istaroxim
Istaroxime.svg
Klinické údaje
Ostatní jména(3Z, 5α) -3 - [(2-aminoetoxy) imino] androstan-6,17-dion
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
PubChem CID
ChemSpider
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H32N2Ó3
Molární hmotnost360.498 g · mol−1
3D model (JSmol )

Istaroxim je zkoumaná droga původně patentováno a vyvinutý společností italština farmaceutická společnost Sigma-Tau. Istaroxime je nyní ve vývoji pro léčbu akutní dekompenzované srdeční selhání CVie Therapeutics. CVie Theraputics je tchajwanská farmaceutická společnost vlastněná společností Lee's Pharmaceutical Holdings Limited, která v červenci 2012 získala od společnosti Sigma-Tau patenty a práva na istaroxim a příbuzné sloučeniny. Je stále v raném stádiu vývoje, který byl vyhodnocen v fáze dvě klinické studie.[1] Istaroxim je inovativní lék, protože je účinnou léčbou jak pro systolické, tak pro diastolické srdeční selhání.[2] Systolické srdeční selhání je charakterizováno zhoršeným vyprazdňováním komor způsobeným sníženou kontraktilitou a diastolická dysfunkce je definována vadnou komorovou výplní způsobenou neschopností srdce správně se uvolňovat mezi beaty.[3] Intracelulární toky vápníku regulují kontrakci i relaxaci. Buňky srdečního svalu od pacientů se srdečním selháním vykazují během kontrakce menší množství vrcholového vápníku v jejich cytoplazmě a pomalejší odstranění.,[4][5] Nesprávné zacházení s intracelulárním vápníkem je často způsobeno problémy ve schopnosti buněk zprostředkovat příliv vápníku a sekvestrací vápníku zpět do sarkoplazmatické retikulum.,[4][6]

Mechanismus účinku

Istaroxim je pozitivní inotropní látka[2] který zprostředkovává svůj účinek prostřednictvím inhibice sodné / draselné adenosintrifosfatázy (Na + / K + ATPázy).[7] Inhibice Na + / K + ATPázy zvyšuje intracelulární hladiny sodíku, což obrací hnací sílu výměníku sodíku / vápníku, inhibuje vytlačování vápníku a možná usnadňuje vstup vápníku.,[5][8] Dále istaroxim zvyšuje intracelulární vápník zlepšením účinnosti, kterou intracelulární vápník spouští uvolňování vápníku v sarkoplazmatickém retikulu,[5][8] a zrychlením stavu inaktivace vápníkových kanálů typu L, které umožňují přítok vápníku.[9] Společně změny v zacházení s vápníkem zvyšují kontrakci buněk.

Istaroxime také zvyšuje relaxační fázi srdce[5] zvýšením rychlosti intracelulárního sekvestrace vápníku Sarco / endoplazmatickou retikula vápenatou ATPázou, izotyp 2a (SERCA2a).[8] SERCa2a je inhibován fosfolambanem a vyšší poměry fosfolambanu k SERCA2a způsobují inhibici SERCA a zhoršenou relaxaci.[5] Istaroxim snižuje interakci SERCA2a-fosfolamban,[5][8] a zvyšuje afinitu SERCA2a k cytosolickému vápníku.[7] Studie o selhání lidské srdeční tkáně ukazují, že istaroxim zvyšuje aktivitu SERCA2a až o 67%.[5]

Klinické použití

Klinické studie ukazují, že istaroxim zlepšuje ejekční frakci, objem mrtvice a systolický krevní tlak a současně zlepšuje plnění komor.[1] Lék také snižuje srdeční frekvenci a ventrikulární diastolickou tuhost.[1] Na rozdíl od dostupných inotropních terapií může istaroxim umožnit akumulaci cytosolického vápníku a zároveň se vyhnout proarytmickému stavu.[5][9][10][11] Navrhované mechanismy pro antiarytmický účinek istaroximu zahrnují potlačení přechodného vnitřního proudu vápníku přímo zapojeného do produkce opožděných následných depolarizací[5] a zlepšené sekvestrace vápníku díky stimulaci SERCA2a.[11] SERCA down-regulace v selhání myokardu[12] může senzibilizovat pacienty na škodlivý účinek jiných v současné době používaných pozitivních inotropů. Lusitropický účinek Istaroximu usnadňuje jeho širší hranici bezpečnosti, protože pacienti mohou dostávat vyšší dávky bez známek arytmií.[10]

Reference

  1. ^ A b C Shah, SJ, MD, Blair, JEA, Filippatos, GS, Macarie, C., Ruzyllo, W., Korewicki, J., Bubenek-Turconi, SI, Ceracchi, M., Bianchetti, M., Carminati, P., Kremastinos, D., Grzybowski, J., Valentini, G., Sabbah, HN, Gheorghiade, M. 2009. Účinky istaroximu na diastolickou ztuhlost u syndromů akutního srdečního selhání: Výsledky hemodynamických, echokardiografických a neurohormonálních účinků Istaroximu, nový intravenózní inotropní a lusitropický prostředek: randomizovaná kontrolovaná studie u pacientů hospitalizovaných se srdečním selháním (HORIZON-HF). American Heart Journal, 157 (6): 1035-1041.
  2. ^ A b Mattera, G.G., Giudice, P.L., Loi, F.M.P., Vanoli, E., Gagnol, J.P., Borsini, F. a Carminati, P. 2007. Istaroxime: New Luso-Inotropic Agent for Heart Failure. American Journal of Cardiology, 99 (2A): 33A-40A.
  3. ^ Gheorghiade, M., Ambrosy, A.P., Ferrandi, M., Ferrari, P. 2011. Kombinace aktivace SERCA2a a inhibice Na-K ATPázy: slibný nový přístup k léčbě syndromů akutního srdečního selhání s nízkým srdečním výdejem. Discovery Medicine, 12 (63): 141-151.
  4. ^ A b Davies, C.H., Davia, K., Bennett, J.G., Pepper, J.R., Poole-Wilson, P.A., Harding, S.E. 1995. Snížená kontrakce a změněná frekvenční odezva izolovaných komorových myocytů u pacientů se srdečním selháním. Circulation, 92: 2540 - 2549.
  5. ^ A b C d E F G h i Micheletti, R., Palazzo, F., Barassi, P., Giacalone, G., Ferrandi, M., Schiavone, A., Moro, B., Parodi, O., Ferrari, P. a Bianchi, G. 2007. Istaroxim, stimulátor aktivity sarkoplazmatického retikula kalcium adenosintrifosfatáza izoforma 2a, jako nový terapeutický přístup k srdečnímu selhání. American Journal of Cardiology, 99: 24-32.
  6. ^ Lehnart, S.E., Schillinger, W., Pieske, B., Prestle, J., Just, H., Hasenfuss, G. 1998. Sarcoplasmic Reticulum Proteins in Heart Failure. Annals of the New York Academy of Sciences, 853: 220-30.
  7. ^ A b Rocchetti, M., Besana, A., Mostacciuolo, G., Micheletti, R., Ferrari, P., Sarkozi, S., Szegedi, C., Jona, I. a Zaza, A. 2005. Modulace sarkoplazmatického funkce retikula pomocí inhibitorů Na + / K + pumpy s odlišnou toxicitou: digoxin a PST2744 [(E, Z) -3 - ((2-aminoethoxy) imino) androstan-6,17-dion hydrochlorid]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313: 207–215.
  8. ^ A b C d Rocchetti, M., Alemanni, M., Mostacciuolo, G., Barassi, P., Altomare, C., Chisci, R., Micheletti, R., Ferrari, P. a Zaza. A. 2008. Modulace funkce sarkoplazmatického retikula pomocí PST2744 [Istaroxim; (E, Z) -3 - ((2-aminoetoxy) imino) androstan-6,17-dion hydrochlorid)] v modelu srdečního selhání s přetlakem. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 326: 957-965.
  9. ^ A b Rocchetti, M., Besana, A., Mostacciuolo, G., Ferrari, P., Micheletti, R. a Zaza, A. 2003. Různá toxicita spojená s inhibicí srdeční pumpy Na + / K +: Hodnocení elektrofyziologických mechanismů. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305: 765-771.
  10. ^ A b Adamson, PB, Vanoli, E., Mattera, GG, Německo, R., Gagnol, J., Carminati, P. a Schwartz, PJ 2003. Hemodynamické účinky nové inotropní sloučeniny, PST-2744, u psů s chronickou chorobou Ischemické srdeční selhání. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 42: 169–173.
  11. ^ A b Alemanni, M., Rocchetti, M., Re, D., Zaza, A. 2011. Role and Mechanism of Subcellular Ca2 + Distribution in the action of two inotropic Agents with different Toxicity. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 50,5: 910-918.
  12. ^ Movsesian, M.A., Karimi, M., Green, K. a Jones, L.R. 1994. Ca (2 +) - transportující hladiny ATPázy, fosfolambanu a kalsequestrinu v nefunkčním a selhávajícím lidském myokardu. Circulation, 90: 653-657.