Irofulven - Irofulven

Irofulven
Irofulven.svg
Jména
Název IUPAC
(6'R) -6'-hydroxy-3 '- (hydroxymethyl) -2', 4 ', 6'-trimethylspiro [cyklopropan-1,5'-inden] -7' (6 'H)-jeden
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
UNII
Vlastnosti
C15H18Ó3
Molární hmotnost246,302 g / mol
Hustota1,285 g / ml
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Irofulven nebo 6-hydroxymethylacylfulven (také známý jako HMAF z MGI-114) je experimentální protinádorové činidlo.[1][2] Patří do rodiny léky volala alkylační činidla.

Inhibuje replikaci DNA v buněčné kultuře.[3]

Irofulven je analog z illudin S, a seskviterpen toxin nalezený v houbě Jack 'o' Lantern (Omphalotus illudens ). Sloučenina byla původně syntetizována Dr. Trevorem McMorrisem a bylo zjištěno, že má protirakovinné vlastnosti u myší Dr. Michael J. Kelner.[4]

Licencování a klinický vývoj

Droga byla vytvořena a patentována University of California, San Diego (UCSD), a následně licencován americké biotechnologické společnosti MGI Pharma. Eisai získala společnost MGI v roce 2007 a licence byla vrácena UCSD, která poté v roce 2015 znovu získala licenci na potenciální lék proti rakovině společnosti Lantern Pharma. Brzy poté byla droga opětovně licencována společnosti Oncology Venture.

Droga prošla řadou klinických studií, většinou u nádorů v pozdním stadiu, stejně jako u rakovin vaječníků a prostaty, kterým obvykle předcházela léčba karboplatina a paclitaxel. Multicentrická studie fáze 2 zahrnující pacienty s rekurentním nebo perzistentním ovariálním epiteliálním nebo primárním peritoneálním karcinomem byla dobře snášena, ale irofluven prokázal mírnou aktivitu v monoterapii.[5] Dříve byla evropská fáze I studována v kombinaci s cisplatina vykazovaly podstatné důkazy o protinádorové aktivitě. V této studii prokázal irofulven rychlou eliminaci a vysokou variabilitu mezi pacienty. Platinová a irofulvenová farmakokinetika nenaznačovala lékové interakce.[6]

Navzdory skromným úspěchům prokazujícím omezenou účinnost u nádorů v pozdním stadiu, které nebyly statisticky dostatečně významné na podporu širších klinických studií, se společnost Oncology Venture rozhodla stratifikovat populace pacientů pomocí doprovodných diagnostických nástrojů (biomarkery ) k předpovědi výsledků, a tedy k výběru podskupiny pacientů prostřednictvím DRP (Drug Response Predictors), pro které by byla léčba přípravkem irofulven nejúčinnější. Oncology Venture Sweden AB zahájil dvě studie screeningu léků 2. fáze ve dvou dánských univerzitních nemocnicích pro rakovinu prostaty v pozdním stadiu, do kterých bylo zahrnuto 300 pacientů, kteří mají být vyšetřeni, z nichž pouze 15 bude vybráno do studie fáze 2.[7]

Syntéza

Byla popsána syntéza irofulven.[8]

Irofulven.png

Reference

  1. ^ Escargueil, A.E .; Poindessous, V .; Soares, D. G .; Sarasin, A .; Cook, P. R.; Larsen, A. K. (duben 2008). „Vliv Irofulven, transkripčně vázaného protinádorového činidla specifického pro opravu, na aktivitu RNA polymerázy, stabilitu a dynamiku v živých savčích buňkách“. Journal of Cell Science. 121 (Pt 8): 1275–1283. doi:10.1242 / jcs.023259. PMID  18388315.
  2. ^ Kelner, M. J .; McMorris, T. C .; Estes, L .; Wang, W .; Samson, K. M .; Taetle, R. (1996). „Účinnost HMAF (MGI-114) v modelu xenograftu metastatického karcinomu plic MV522, který nereaguje na tradiční protinádorové látky“. Investigational New Drugs. 14 (2): 161–167. doi:10.1007 / BF00210787. PMID  8913837.
  3. ^ Wang, Y .; Wiltshire, T .; Senft, J .; Reed, E .; Wang, W. (únor 2007). „Irofulven indukuje aktivaci CHK2 závislou na replikaci související se stavem p53“. Biochemická farmakologie. 73 (4): 469–480. doi:10.1016 / j.bcp.2006.10.023. PMC  1800887. PMID  17118344.
  4. ^ MacDonald, J. R .; Muscoplat, C. C .; Dexter, D.L .; Mangold, G. L .; Chen, S.F .; Kelner, M. J .; McMorris, T. C .; Von Hoff, D. D. (1997). „Preklinická protinádorová aktivita 6-hydroxymethylacylfulvenu, polosyntetického derivátu toxinu houby Illudin S“ (PDF). Výzkum rakoviny. 57 (2): 279–283. PMID  9000568.
  5. ^ Schilder RJ a kol. (Říjen 2010). „Fáze II hodnocení přípravku Irofulven (IND # 55804, NSC # 683863) jako léčby druhé linie s rekurentním nebo perzistujícím středně platinově citlivým ovariálním nebo primárním peritoneálním karcinomem: studie Gynecologic Oncology Group“. J Gynecol Cancer. 20 (7): 1137-41. PMC  3079178.
  6. ^ Hilger W et al. (Červenec 2006),Fáze I a farmakokinetická studie irofulven a cisplatiny podávané v 30minutové infuzi každé dva týdny pacientům s pokročilými solidními nádory. Investujte nové léky. 24 (4): 311-9. doi:10.1007 / s10637-005-5055-6.
  7. ^ Obě dánské stránky se nyní otevírají v Screeningové studii pacientů s rakovinou prostaty pro Irofulven OV Volba lékárny - farmaceutické novinky. Citováno 12. května 2017.
  8. ^ McMorris, T. C .; Staake, M. D .; Kelner, M. J. (2004). "Syntéza a biologická aktivita enantiomerů protinádorového přípravku Irofulven". The Journal of Organic Chemistry. 69 (3): 619–23. doi:10.1021 / jo035084j. PMID  14750783.