Intramolekulární Heckova reakce - Intramolecular Heck reaction

The intramolekulární Heckova reakce (IMHR) je spojení s aryl nebo alkenylhalogenid s alken ve stejné molekule. Reakce může být použita k výrobě karbocyklických nebo heterocyklických organických sloučenin s různými velikostmi kruhů. Chirální palladiové komplexy lze použít k syntéze chirální intramolekulární Produkty sakra v neracemické formě.[1]

Úvod

The Heck reakce je palladiem katalyzovaná kopulace aryl nebo alkenylhalogenidu s alkenem za vzniku substituovaného alkenu.[2] Intramolekulární varianty reakce mohou být použity ke generování cyklických produktů obsahujících endo nebo exo dvojné vazby. Velikosti prstenů produkovaných intramolekulární Heckovou reakcí se pohybují od čtyř do dvaceti sedmi atomů. Kromě toho lze v přítomnosti chirálního palladiového katalyzátoru použít intramolekulární Heckovu reakci k vytvoření terciárních nebo kvartérních stereocentrů s vysokou enantioselektivitou.[3] Byla také vyvinuta řada tandemových reakcí, při nichž je intermediární alkylpalladiový komplex zachycen buď intra- nebo intermolekulárně před eliminací β-hydridu.[4]

(1)

HeckGen.png

Mechanismus a stereochemie

Neutrální cesta

Jak je uvedeno v rovnici 2, neutrální dráha Heckovy reakce začíná oxidativním přidáním aryl nebo alkenylhalogenidu do koordinačně nenasyceného komplexu palladia (0) (obvykle vázaného na dva fosfinové ligandy) za vzniku komplexu Já. Disociací fosfinového ligandu s následnou asociací alkenu se získá komplex IIa migrační inzerce alkenu do vazby uhlík-palladium vytváří klíčovou vazbu uhlík-uhlík. Vkládání probíhá suprafacialním způsobem, ale úhel vzepětí mezi vazbou alken a palladium-uhlík během zavádění se může pohybovat od 0 ° do ~ 90 °. Po vložení se odstraněním p-hydridu získá produkt a komplex palladium (II) -hydrido IV, který je redukován základnou zpět na palladium (0).[5]

(2)

HeckMech1.png

Kationická cesta

Většina asymetrických Heckových reakcí využívajících chirální fosfiny probíhá kationtovou cestou, která nevyžaduje disociaci fosfinového ligandu. Oxidační přídavek aryl-perfluorosulfonátu vytváří kationtový aladnatý komplex palladia PROTI. Mechanismus pak postupuje jako v neutrálním případě, s tím rozdílem, že v průběhu procesu existuje na palladiu další místo koordinační nenasycení. Koordinace alkenu tedy nevyžaduje disociaci ligandu. Pro redukci komplexu palladium (II) -hydrido je stále zapotřebí stechiometrické množství báze VIII zpět na palladium (0).[6] Soli stříbra mohou být použity k iniciaci kationtové dráhy v reakcích arylhalogenidů.[7]

(3)

HeckMech2.png

Anionic Pathway

Reakce zahrnující octan palladnatý (II) a fosfinové ligandy probíhají třetím mechanismem, aniontovou cestou.[8] Báze zprostředkovává oxidaci fosfinového ligandu palladiem (II) na fosfinoxid. Oxidační přídavek pak generuje aniontový komplex palladia IX. Ztráta halogenidu vede k neutrálnímu komplexu X, který podstoupí kroky analogické neutrální cestě k regeneraci aniontového komplexu IX. Podobná aniontová cesta je pravděpodobně účinná i při reakcích objemného palladia tri (tert-butyl) fosfinové komplexy.[9]

(4)

HeckMech3.png

Zřízení terciárního nebo kvartérního stereocentra

Asymetrické Heckovy reakce vytvářejí kvartérní nebo terciární stereocentra. Pokud migrační inzerce vytvoří kvartérní střed sousedící s vazbou palladium na uhlí (jako při reakcích trisubstituovaných nebo 1,1-disubstituovaných alkenů), eliminace β-hydridu směrem k tomuto středu není možná a je v produktu zadržena.[3] Podobně není možná eliminace β-hydridu, pokud jde o vodík syn vazba palladium-uhlík není k dispozici. Terciární stereocentra tedy mohou být zavedena v konformačně omezených systémech.[10]

(5)

HeckStereo.png

Rozsah a omezení

Intramolekulární Heckova reakce může být použita k vytvoření prstenců různých velikostí a topologií. Eliminace β-hydridu nemusí být posledním krokem reakce a byly vyvinuty tandemové metody, které zahrnují zachycení alkylových meziproduktů palladia vytvořených po migrační inzerci dalším reaktantem. Tato část pojednává o nejběžnějších velikostech prstenců vytvořených intramolekulární Heckovou reakcí a některých jejích tandemových a asymetrických variantách.

5-Exo cyklizace, při které se vytvoří pětičlenný kruh s exocyklickým alkenem, je v intramolekulárních Heckových reakcích nejsnadnějším cyklizačním režimem. V tomto a mnoha dalších režimech intramolekulární Heckovy cyklizace, anulace typicky produkují a cis kruhový spoj.[11]

(6)

HeckScope1.png

6-Exo častá je také cyklizace. Vysoká stabilita katalyzátorů Heckovy reakce umožňuje syntézu vysoce namáhaných sloučenin za zvýšených teplot. V níže uvedeném příkladu musí být aren i alken v energeticky nepříznivých axiálních polohách, aby mohly reagovat.[12]

(7)

HeckScope2.png

Endo cyklizace je pozorována nejčastěji, když se jedná o malé nebo velké prstence. Například 5-endo cyklizace je obecně výhodnější než 4-exo cyklizace.[13] Výnos endo produkt se zvyšuje se zvyšující se velikostí kruhu při syntéze cykloheptenů, -oktanů a -nonenů.[14]

(8)

HeckScope3.png

Tandemové reakce iniciované IMHR byly rozsáhle prozkoumány. Palladiové alkylové meziprodukty generované po migrační inzerci mohou podstoupit druhé kolo inzerce v přítomnosti druhého alkenu (buď intra- nebo intermolekulárně).[15] Pokud jsou do intramolekulární Heckovy reakce zapojeni dieni, inzerce poskytuje meziprodukty π-allylpalldium, které mohou být zachyceny nukleofily. Tato myšlenka byla aplikována na syntézu (-) - morfinu.[16]

(9)

HeckScope4.png

Asymetrický IMHR může vytvořit terciární nebo kvartérní stereocentra. BINAP je v této souvislosti nejčastěji používaný chirální ligand. Zajímavou aplikací IMHR je skupinově selektivní desymmetrizace (výběr enantiotopické skupiny), při které chirální palladiový arylový meziprodukt podléhá inzerci převážně s jednou z enantiotopických dvojných vazeb.[17]

(10)

HeckScope5.png

Syntetické aplikace

Vysoká tolerance funkční skupiny intramolekulární Heckovy reakce umožňuje její použití ve velmi pozdním stadiu syntetickými cestami. Při syntéze (±) -FR900482 zavádí IMHR tricyklický kruhový systém s vysokým výtěžkem, aniž by došlo k narušení jakékoli citlivé funkce v okolí.[18]

(11)

HeckSynth1.png

Intramolekulární Heckovy reakce byly použity pro konstrukci složitých přírodních produktů. Příkladem je pozdní fáze, makrocyklické uzavření kruhu v celkové syntéze cytotoxického přírodního produktu (-) - mandelalidu A.[19]V dalším příkladu se při syntéze kyseliny (-) - skopadulkové používá plně intramolekulární tandemová Heckova reakce. Cyklizace 6-exo nastavuje kvartérní centrum a poskytuje meziprodukt neopentyl σ-palladia, který podléhá reakci 5-exo za vzniku kruhového systému.[20]

(12)

HeckSynth2.png

Srovnání s jinými metodami

Nejbližší konkurenční metoda IMHR je radikální cyklizace.[21] Radikální cyklizace jsou často redukční, což může způsobit nežádoucí vedlejší reakce, pokud se použijí citlivé substráty. Na druhé straně může být IMHR provozován za redukčních podmínek, pokud je to požadováno.[22] Na rozdíl od IMHR nevyžaduje radikální cyklizace spojení dvou sp2-hybridizované uhlíky. V některých případech se výsledky radikální cyklizace a IMHR doplňují.[23]

Experimentální podmínky a postup

Typické podmínky

Pro reakce IMHR existuje řada experimentálních obav. Ačkoli většina běžných Pd (0) katalyzátorů je komerčně dostupná (Pd (PPh3)4, Pd2(dba)3a deriváty), mohou být také připraveny jednoduchými, vysoce výnosnými postupy.[24] Octan palladnatý (II) je levný a může být snížen in situ na palladium (0) s fosfinem. Obvykle se používají tři ekvivalenty fosfinu na ekvivalent octanu palladnatého; tyto podmínky generují Pd (PR3)2 jako aktivní katalyzátor. Bidentátní fosfinové ligandy jsou běžné v asymetrických reakcích ke zvýšení stereoselektivity.

Lze použít širokou škálu bází a báze se často používá v přebytku. Uhličitan draselný je nejběžnější používanou bází a anorganické báze se obecně používají častěji než organické báze. Pro Heckovu reakci byla také identifikována řada aditiv - soli stříbra mohou být použity k řízení reakce dolů kationtovou cestou a halogenidové soli mohou být použity k přeměně aryl triflátů neutrální cestou. Bylo prokázáno, že alkoholy v některých případech zvyšují stabilitu katalyzátoru,[25] a acetátové soli jsou prospěšné při reakcích po aniontové dráze.[8]

Příklad postupu

(13)

HeckEx.png

Roztok amidu (0,365 g, 0,809 mmol), Pd (PPh3)4 (0,187 g, 0,162 mmol) a triethylamin (1,12 ml, 8,08 mmol) v MeCN (8 ml) v uzavřené zkumavce se pomalu zahřívá na 120 °. Po míchání po dobu 4 hodin se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje (naplněný CH2Cl2), čímž se získá produkt uvedený v názvu 316 (0,270 g, 90%) ve formě bezbarvého oleje; RF 0,42 (EtOAc / petrolether 10: 1); [α]22D +14,9 (c, 1,0, CHCI3); IR 3027, 2930, 1712, 1673, 1608, 1492, 1343, 1248 cm−1; 11H NMR (400 MHz) 5 7,33 - 7,21 (m, 6 H), 7,07 (dd, J = 7,3, 16,4 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 8,7, 11,4 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H) ), 4,93 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,56 (dd, J = 3,5, 15,5 Hz, 1 H), 2,06 (dd, J = 2,8, 15,5 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz) 5 177,4, 172,9, 147,8, 142,2, 136,5, 132,2, 131,6, 128,8, 128,4, 128,2, 127,7, 127,1, 123,7, 122,9, 107,9, 105,9, 61,0, 54,7, 49,9, 44,4, 38,2, 26,4 ; HRMS vypočteno pro C.24H22N2Ó2: 370,1681. Nalezeno: 370,1692.

Reference

  1. ^ Link, J. T. Org. Reagovat. 2002, 60, 157. doi:10.1002 / 0471264180.nebo060.02
  2. ^ Beletskaya, I .; Cheprakov, A. Chem. Rev. 2000 100, 3009.
  3. ^ A b Overman, L. E. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1423.
  4. ^ Larock, R. C .; Lee, N.H. J. Org. Chem. 1991, 56, 6253.
  5. ^ Amatore, C .; Azzabi, M .; Jutand, A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8375.
  6. ^ Cabri, W .; Candiani, I .; DeBernardinis, S .; Francalanci, F .; Penco, S .; Santi, R. J. Org. Chem. 1991, 56, 5796.
  7. ^ Karabelas, K .; Westerlund, C .; Hallberg, A. J. Org. Chem. 1985, 50, 3896.
  8. ^ A b Amatore, C .; Jutand, A. Př. Chem. Res. 2000, 33, 314.
  9. ^ Carrow, B .; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 79.
  10. ^ Honzawa, H .; Mizutani, T .; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 311.
  11. ^ Larock, R. C .; Song, H .; Baker, B. E .; Gong, W. H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2919.
  12. ^ Wünsch, B .; Diekmann, H .; Höfner, G. Čtyřstěn: Asymetrie 1995, 6, 1527.
  13. ^ Koerber-Plé, K .; Massiott, G. Synlett 1994, 759.
  14. ^ Gibson, S.E .; Guillo, N .; Middleton, R. J .; Thuillez, A .; Tozer, M. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 447.
  15. ^ Grigg, R .; Sridharan, V. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7965.
  16. ^ Hong, C. Y .; Overman, L. E. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3453.
  17. ^ Sato, Y .; Mori, M .; Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2593.
  18. ^ Schkeryantz, J. M .; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4722.
  19. ^ Nguyen, M. H .; Imanishi, M .; Kurogi, T .; Smith, A. B. III J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3675.
  20. ^ Fox, M. E.; Li, C .; Marino, J. P .; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5467.
  21. ^ Giese, B .; Kopping, B .; Göbel, T .; Dickhaut, J .; Thoma, G .; Kulicke, K. j .; Trach, F. Org. Reagovat. 1997, 48, 301.
  22. ^ Burns, B .; Grigg, R .; Ratananukul, P .; Sridharan, V .; Stevenson, P .; Worakun, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4329.
  23. ^ Ishibashi, H .; Je to v pořádku.; Hirano, T .; Tabuchi, M .; Ikeda, M. Čtyřstěn 1993, 49, 4173.
  24. ^ Hegedus, L. S. v Organometallics in Syntéza; Schlosser, M., ed .; John Wiley and Sons Ltd .: Chichester, Anglie, 1994; p. 383.
  25. ^ Ohrai, K .; Kondo, K .; Sodeoka, M .; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11737.