Terapie lidskou HGF plazmidovou DNA - Human HGF plasmid DNA therapy - Wikipedia

Terapie lidskou HGF plazmidovou DNA kardiomyocytů se zkoumá jako potenciální léčba ischemická choroba srdeční (hlavní příčina infarkt myokardu (MI)), stejně jako léčba poškození, ke kterému dojde po srdečním selhání k srdci.[1][2] Po infarktu myokardu trpí reperfuzní poranění což vede ke smrti kardiomyocytů a škodlivé přestavbě srdce, což následně snižuje správnou srdeční funkci.[2] Transfekce srdečních myocytů s lidským HGF se snižuje ischemická reperfuzní poranění po IM. Mezi výhody léčby HGF patří prevence nesprávné přestavby srdce a zlepšení srdeční dysfunkce po IM.[1][3]

Lidský růstový faktor hepatocytů

Lidský růstový faktor hepatocytů (HGF) je 80kD[1] pleiotropní protein, který je endogenně produkován různými typy buněk z mezenchymální buněčná linie (např kardiomyocyty a neurony).[4] Je produkován a proteolyticky štěpen do aktivního stavu v reakci na buněčné poškození nebo během apoptóza. HGF se váže na receptory c-met nacházející se na typech mezenchymálních buněk a produkuje mnoho různých účinků, jako je zvýšená buněčná motilita, morfogeneze, proliferace a diferenciace.[5] Výzkum ukázal, že HGF má silný účinek angiogenní, antifibrotické a antiapoptotické vlastnosti.[1][4][5][6][3][7][8] Bylo také prokázáno, že funguje jako chemoatraktant pro dospělé mezenchymální kmenové buňky prostřednictvím vazby na receptor c-met.[4][5]

Výzkum a klinické studie

Výzkum na zvířatech prokázal podávání HGF cDNA plazmidy do ischemické srdeční tkáně může po indukovaném IM nebo ischemii zvýšit srdeční funkce (zlepšená ejekční frakce levé komory a frakční zkrácení ve srovnání s kontrolními subjekty).[6][3] Transfekce plazmidy HGF v poškozené srdeční tkáni také podporuje angiogenezi (zvýšená hustota kapilár ve srovnání s kontrolními subjekty), stejně jako snížení škodlivé remodelace tkáně v místě poranění (snížení fibrotické depozice).[4][6][7] Zvýšená produkce HGF transfektovanými kardiomyocyty během poranění se také ukázala být silným chemo-atraktantem dospělých mezenchymálních kmenových buněk prostřednictvím vazby HGF / c-Met.[4][5] The mitogenní a morfogenní vlastnosti HGF indukují přijaté kmenové buňky, aby přijímaly fenotypy kardiomyocytů, což potenciálně pomáhá při hojení ischemické tkáně.[5]Výhody HGF v experimentálních modelech vedly k jeho zkoumání v klinických studiích. A fáze I klinické hodnocení znamenalo injekční podání adenovirus vektor s lidským genem HGF (Ad-hHGF) do koronárních cév lokalizovaných do ischemické tkáně. Výsledky ukazují, že je ve skutečnosti bezpečné podávat vektor Ad-hHGF pacientům s onemocněním věnčitých tepen v naději na revaskularizaci poškozené tkáně u pacientů, u nichž bypass koronární arterie (CABG) nebo perkutánní koronární intervence (PCI) nejsou k dispozici nebo jsou možné. Navzdory omezením soudu (tj. žádné hodnocení funkce levé komory a velikost vzorku nebylo dost malé), při následném hodnocení po 12 měsících nebyl žádný z pacientů léčených znovu přijat do nemocnice pro IM, angina pectoris nebo zhoršené srdeční selhání.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E Yang, Z. J .; Zhang, Y. R .; Chen, B .; Zhang, S.L .; Jia, E. Z .; Wang, L. S .; Zhu, T. B .; Li, C. J .; Wang, H .; Huang, J .; Cao, K. J .; Ma, W. Z .; Wu, B .; Wang, L. S .; Wu, C. T. (2008). „Fáze I klinické studie o intrakoronárním podávání Ad-hHGF při léčbě závažného onemocnění věnčitých tepen“. Zprávy o molekulární biologii. 36 (6): 1323–1329. doi:10.1007 / s11033-008-9315-3. PMID  18649012.
  2. ^ A b Yellon, D. M .; Hausenloy, D. J. (2007). „Zranění myokardu reperfuzní“. New England Journal of Medicine. 357 (11): 1121–1135. doi:10.1056 / NEJMra071667. PMID  17855673.
  3. ^ A b C Shirakawa, Y .; Sawa, Y .; Takewa, Y .; Tatsumi, E .; Kaneda, Y .; Taenaka, Y .; Matsuda, H. (2005). „Genová transfekce komplementárními DNA plazmidy lidského hepatocytového růstového faktoru tlumí srdeční remodelaci po akutním infarktu myokardu v kozích srdcích implantovaných pomocí komorových pomocných zařízení“. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 130 (3): 624–632. doi:10.1016 / j.jtcvs.2004.02.045. PMID  16153905.
  4. ^ A b C d E Vogel, S .; Trapp, T .; Börger, V .; Peters, C .; Lakbir, D .; Dilloo, D .; Sorg, R. D. V. (2009). „Hepatocytový růstový faktor zprostředkovaný přitahováním mezenchymálních kmenových buněk pro apoptotické neuronální a kardiomyocytické buňky“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 67 (2): 295–303. doi:10.1007 / s00018-009-0183-3. PMID  19888551.
  5. ^ A b C d E Forte, G .; Minieri, M .; Cossa, P .; Antenucci, D .; Salám.; Gnocchi, V .; Fiaccavento, R .; Carotenuto, F .; De Vito, P .; Baldini, P. M .; Prat, M .; Di Nardo, P. (2006). „Účinky růstového faktoru hepatocytů na mezenchymální kmenové buňky: šíření, migrace a diferenciace“. Kmenové buňky. 24 (1): 23–33. doi:10.1634 / kmenové články. 2004-0176. PMID  16100005.
  6. ^ A b C Hahn, W .; Pyun, W. B .; Kim, D. S .; Yoo, W. S .; Lee, S. D .; Won, J. H .; Shin, G. J .; Kim, J. M .; Kim, S. (2011). „Zvýšené kardioprotektivní účinky koexpresí dvou izoforem růstového faktoru hepatocytů z nahé plazmidové DNA v modelu krysí ischemické choroby srdeční“. The Journal of Gene Medicine. 13 (10): 549–555. doi:10,1002 / jgm.1603. PMID  21898720.
  7. ^ A b Azuma, J .; Taniyama, Y .; Takeya, Y .; Iekushi, K .; Aoki, M .; Dosaka, N .; Matsumoto, K .; Nakamura, T .; Ogihara, T .; Morishita, R. (2006). „Angiogenní a antifibrotické účinky růstového faktoru hepatocytů zlepšují srdeční dysfunkci u prasečí ischemické kardiomyopatie“. Genová terapie. 13 (16): 1206–1213. doi:10.1038 / sj.gt.3302740. PMID  16625244.
  8. ^ Sala, V .; Crepaldi, T. (2011). „Nová terapie infarktu myokardu: Může být HGF / Met prospěšný?“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 68 (10): 1703–1717. doi:10.1007 / s00018-011-0633-6. PMID  21327916.