Germline mozaika - Germline mosaicism

Germline mozaika, také zvaný gonadální mozaika, je typ genetický mozaicismus kde se více než jedna sada genetických informací nachází konkrétně v rámci gameta buňky; naopak, somatický mozaismus je druh genetického mozaicismu nalezený v somatické buňky. Germline mozaicismus může být přítomen současně se somatickým mozaikismem nebo jednotlivě, v závislosti na podmínkách. Čistý zárodečný mozaikismus se týká mozaicismu, který se nachází výlučně v gametách a nikoli v žádných somatických buňkách. Germline mozaika může být způsobena buď mutací, která nastane po početí,[1][2] nebo epigenetická regulace,[3] změny DNA, jako např methylace které nezahrnují změny v sekvenci kódující DNA.

Mutace v alela získané somatickou buňkou na začátku jejího vývoje lze přenést na její dceřiné buňky, včetně těch, které se později specializují na gamety. S takovou mutací v buňkách gamety může mít dvojice lékařsky typických jedinců opakovanou posloupnost dětí, které trpí určitými genetickými poruchami, jako je Duchennova svalová dystrofie a osteogenesis imperfecta kvůli mozkovému zárodku. Je možné, aby rodiče neovlivnění zárodečnými mutacemi produkovali potomky s autosomálně dominantní (AD) porucha způsobená náhodnou novou mutací uvnitř buněk gamety známých jako sporadická mutace; pokud však tito rodiče produkují více než jedno dítě s poruchou AD, je pravděpodobnější příčina zárodečné mozaiky než sporadická mutace.[4][nespolehlivý zdroj? ] V prvním zdokumentovaném případě svého druhu dva potomci francouzské ženy, kteří neměli fenotypovou expresi poruchy AD Hypertrofické kardiomyopatie, zdědil nemoc.[5]

Dědictví

Poruchy zárodečných mosacisimů se obvykle dědí vzorem, který naznačuje, že tento stav je dominantní u etheru nebo u obou rodičů. To znamená, že když se odchyluje od mendelovských vzorů dědičnosti genů, rodič s recesivní alelou může produkovat potomky vyjadřující fenotyp jako dominantní prostřednictvím zárodečné mozaiky. Může také nastat situace, kdy rodiče mají mírnější fenotypovou expresi mutace, přesto produkují potomky s expresivnější fenotypovou variací a častějším sourozeneckým opakováním mutace.[6][7][8]

Nemoci způsobené zárodečným mozaicismem může být obtížné diagnostikovat jako geneticky zděděné, protože mutant alely pravděpodobně nejsou přítomny v somatických buňkách. Somatické buňky se běžněji používají pro genetická analýza protože je snadnější získat než gamety. Pokud je nemoc výsledkem čistého zárodečného mozaicismu, pak by choroba způsobující mutantní alelu nikdy nebyla přítomna v somatických buňkách. To je zdroj nejistoty pro genetické poradenství. Jedinec může být stále nosičem určité nemoci, i když nemoc způsobující mutantní alelu není přítomna v buňkách, které byly analyzovány, protože příčinná mutace stále může existovat v některých gametách jedince.[9]

Zárodečná mozaika může přispět k dědičnosti mnoha genetických stavů. Podmínky, které se dědí pomocí zárodečné mozaiky, jsou často mylně považovány za důsledek de novo mutace. Nyní se znovu zkoumají různé nemoci na přítomnost mutantních alel v zárodečné linii rodičů, aby se podpořilo naše chápání toho, jak mohou být přenášeny.[10] Frekvence zárodečné mozaiky není známa kvůli sporadické povaze mutací, které ji způsobují, a obtížnosti získání gamet, které je nutné testovat, aby se diagnostikovala.

Diagnóza

Autosomálně dominantní nebo X-vázané rodinné poruchy často podněcují prenatální testování zárodkové mozaiky. Tato diagnóza může zahrnovat minimálně invazivní postupy, jako je odběr krve nebo odběr plodové vody.[9][11][12][13][14] Shromážděné vzorky lze sekvenovat pomocí běžných metod testování DNA, jako je např Sangerovo pořadí, MLPA nebo Southern Blot analýza, hledat varianty příslušných genů spojených s poruchou.[14][15]

Míra opakování

Míra recidivy stavů způsobených zárodečným mozaicismem se u jednotlivých subjektů velmi liší. Opakování je úměrné počtu buněk gamety, které nesou konkrétní mutaci s daným stavem. Pokud by k mutaci došlo dříve ve vývoji buněk gamety, pak by byla míra rekurence vyšší, protože větší počet buněk by nesl mutovanou alelu.[11]

Případové studie

Marocká rodina skládající se ze dvou zdravých nepříbuzných rodičů a tří potomků - včetně dvou s Noonanovým syndromem, vzácnou autozomálně dominantní poruchou s různou expresí a genetickou heterogenitou - podstoupila genetické testování odhalující, že oba sourozenci s NS sdílejí stejný haplotyp PTPN11 od obou rodičů , zatímco zřetelný otcovský a mateřský haplotyp zdědil nedotčený sourozenec. [16]V článku Germline a somatický mozaicismus u transgenních myší publikovaném v roce 1986 Thomas M. Wilkie, Ralph L. Brinster a Richard D. Palmiter analyzovali experiment zárodečné mozaiky provedený na 262 transgenních myších a dospěli k závěru, že 30% zakladatelských transgenních myší je mozaika v zárodečné linii. [17]

Poznámky

  1. ^ Orva, Rosa; Orva, David (duben 1998). „Germaismus mozkové linie“. Genetika člověka. 102 (4): 381–6. doi:10,1007 / s004390050708. PMID  9600231.
  2. ^ Nussbuam, McInnes, Willard. Genetika v medicíně. Elsevier. str. 123–125. ISBN  978-1-4377-0696-3.
  3. ^ Laurentino, S .; Beygo, J .; Nordhoff, V .; Kliesch, S .; Wistuba, J .; Borgmann, J .; Buiting, K .; Horsthemke, B .; Gromoll, J. (21. října 2014). „Epigenetický zárodečný mozaikismus u neplodných mužů“. Lidská molekulární genetika. 24 (5): 1295–1304. doi:10,1093 / hmg / ddu540. PMID  25336341.
  4. ^ "Germline Mosaicism". Modul Institutu Johna P. Hussmana pro lidskou genomiku.
  5. ^ Forissier, J. F .; Richard, P .; Briault, S .; Ledeuil, C .; Dubourg, O .; Charbonnier, B .; Carrier, L .; Moraine, C .; Bonne, G .; Komajda, M .; Schwartz, K .; Hainque, B. (2000). „První popis zárodkové mozaiky u familiární hypertrofické kardiomyopatie“. Journal of Medical Genetics. 37 (2): 132–134. doi:10,1136 / jmg.37.2.132. PMC  1734529. PMID  10662815.
  6. ^ Nancy B. Spinnerová; Biesecker, Leslie G. (2013). "Genomický pohled na mozaiku a lidské nemoci". Genetika hodnocení přírody. 14 (5): 307–320. doi:10.1038 / nrg3424. ISSN  1471-0064. PMID  23594909.
  7. ^ Edwards, J. H. (01.01.1989). "Znalost, recesivita a mozaika zárodků". Annals of Human Genetics. 53 (1): 33–47. doi:10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x. PMID  2658737.
  8. ^ Zlotogora, Joël (01.04.1998). "Mozaika zárodků". Genetika člověka. 102 (4): 381–386. doi:10,1007 / s004390050708. ISSN  1432-1203. PMID  9600231.
  9. ^ A b Chi Hyan, Cho; et al. (2015). „Případová zpráva o plodu s mozaikovými autozomálními pestrobarevnými aneuploidiemi a přehledem literatury“. Annals of Clinical & Laboratory Science. Citováno 3. prosince 2015.
  10. ^ Armaroli, Annarita; Trabanelli, Cecilia; Scotton, Chiara; Venturoli, Anna; Selvatici, Rita; Brisca, Giacomo; Merlini, Luciano; Bruno, Claudio; Ferlini, Alessandra (01.09.2015). "Otcovská zárodečná mozaika u myopatií souvisejících s kolagenem VI". European Journal of Pediatric Neurology. 19 (5): 533–536. doi:10.1016 / j.ejpn.2015.04.002. PMID  25978941.
  11. ^ A b Edwards, J. H. (1989). "Znalost, recesivita a mozaika zárodků". Annals of Human Genetics. 53 (1): 33–47. doi:10.1111 / j.1469-1809.1989.tb01120.x. ISSN  1469-1809. PMID  2658737.
  12. ^ Mari, F .; Caselli, R .; Russo, S .; Cogliati, F .; Ariani, F .; Longo, I .; Bruttini, M .; Meloni, I .; Pescucci, C. (2005). "Germline mozaika u Rettova syndromu identifikovaná prenatální diagnózou". Klinická genetika. 67 (3): 258–260. doi:10.1111 / j.1399-0004.2005.00397.x. hdl:2434/13970. ISSN  1399-0004. PMID  15691364.
  13. ^ Betsalel, Ofir T .; van de Kamp, Jiddeke M .; Martínez-Muñoz, Cristina; Rosenberg, Efraim H .; de Brouwer, Arjan P. M .; Pouwels, Petra J. W .; van der Knaap, Marjo S .; Mancini, Grazia M. S .; Jakobs, Cornelis (01.07.2008). „Detekce nízkoúrovňového somatického a zárodečného mozaicismu denaturací vysoce účinné kapalinové chromatografie v rodině EURO-MRX s nedostatkem SLC6A8“. Neurogenetika. 9 (3): 183–190. doi:10.1007 / s10048-008-0125-5. ISSN  1364-6753. PMID  18350323.
  14. ^ A b Wilkie, Andrew O. M .; Goriely, Anne (září 2019). „Gonadální mozaicismus a neinvazivní prenatální diagnostika pro„ ujištění “při sporadických poruchách vlivu otcovského věku (PAE)“. Prenatální diagnostika. 37 (9): 946–948. doi:10,1002 / pd.5108. ISSN  0197-3851. PMC  5638092. PMID  28686291.
  15. ^ Sgambati, M. T .; Stolle, C .; Choyke, P.L .; Walther, M. M .; Zbar, B .; Linehan, W. M .; Glenn, G. M. (01.01.2000). „Mosaicism in von Hippel – Lindau Disease: Lessons from Kindreds with Germline Mutations Identified in Offspring with Mosaic Parents“. American Journal of Human Genetics. 66 (1): 84–91. doi:10.1086/302726. ISSN  0002-9297. PMC  1288351. PMID  10631138.
  16. ^ Elalaoui SC, Kraoua L, Liger C, Ratbi I, CaveH, Sefiani A. 2010. Germinální mozaika u syndromu Noonan: Rodina se dvěma postiženými sourozenci normálních rodičů. Am J Med Genet Part A 152A: 2850–2853
  17. ^ Thomas M. Wilkie, Ralph L. Brinster, Richard D. Palmiter. 1986. Germline a somatický mozaicismus u transgenních myší, Developmental Biology, svazek 118, číslo 1, str. 9-18. ISSN 0012-1606.