GAERI - GAERS - Wikipedia

The GAERI nebo Genetická absence krysy epilepsie ze Štrasburku je uznávaným zvířecím modelem absence epilepsie, typická dětská forma epilepsie charakterizovaná opakující se ztrátou kontaktu a současným vzorem na elektroencefalogramu zvaném výboje „spike-and-wave“. Poprvé byl charakterizován v Štrasburk v 80. letech 20. století a od té doby jej využívají různé mezinárodní výzkumné skupiny k pochopení mechanismů, které jsou základem záchvatů absence a jejich ontogeneze pomocí různých technik.

Dějiny

V 80. letech 20. století se výzkumná skupina Marguerite Vergnes na Institutu National de la Santé et de la Recherche Médicale (VLOŽKA ) ve Štrasburku (Francie) hlásil spontánní výskyt bodec a vlna výboje (SWD) vyvolávající nepřítomnost záchvatů u potkanů ​​Wistar během kortikální léčby elektroencefalografické (EE]) nahrávky.[1] Tyto záchvaty byly zaznamenány na obou stranách mozku, trvaly asi 20 sekund a vyskytly se, když zvířata byla zticha. Důležité je, že SWD byly vždy spojeny s typickým „zastavením“ chování krys s trhnutím vibrissae. Kromě toho léky používané na klinice k zastavení záchvatů absence (etosukcimid, valproát ) potlačil SWD u těchto potkanů, zatímco u těch, které tyto záchvaty zhoršují u pacientů (karbamazepin, fenytoin), zvýšené záchvaty potkanů.[2]

Vývoj dvou kmenů

Tato počáteční pozorování vedla k vývoji dvou chovných kolonií:[3][4] (i) plně inbrední kmen potkanů, přičemž 100% zvířat vykazujících EEG a behaviorální charakteristiky nepřítomnosti záchvatů, odvozené od outbrední kolonie Wistar a nazývané Genetic Absence Epilepsy Rats ze Štrasburku (GAERS); ii) kmen non epileptická kontrolní zvířata vybraná ze stejné počáteční plemenné kolonie krys Wistar a nazývaná NEC. Od té doby byl GAERS uznán jako velmi prediktivní model pro absence epilepsie, spolu s krysím modelem WAG / Rij.[5]Kolonie, původně vyvinutá ve Štrasburku (Francie), je udržována na univerzitě v Grenoble Alpes (Francie) pod licencí Inserm.[6]

Účinky antiepileptik

Reaktivita GAERS na antiepileptika je jedinečná, protože se dokonale shoduje s účinky těchto léků u pacientů s typickou absencí epilepsie[7][8]

Následující tabulka shrnuje účinky různých antiepileptik, které byly testovány na GAERS:

AntiepileptikaÚčinek na lidské pacienty s absencí epilepsieÚčinky na GAERSOdkazy
ValproátPotlačeníPotlačení[9]
EthosukcimidPotlačeníPotlačení[10]
TrimetadionPotlačeníPotlačení[11]
LevetiracetamPotlačeníPotlačení[12]
LamotriginPotlačeníPotlačení[13]
KarbamazepinZhoršeníZhoršení[14]
FenytoinZhoršeníZhoršení[15]
VigabatrinZhoršeníZhoršení[16]
TiagabinZhoršeníZhoršení[17]
PregabalinŽádný efektŽádný efekt[18]

Genetický přenos a chromozomální mapování

V generaci GAERS x NEC F1 vykazovalo po 6 měsících SWD více než 95% zvířat, což naznačuje dominantní přenos. Podobné SWD byly zaznamenány u mužů a žen, což naznačuje, že přenos je autosomální. Interindividuální variabilita naznačuje, že dědičnost SWD není způsobena jediným genovým lokusem a / nebo že mohou hrát roli vlivy prostředí. Tento způsob dědičnosti byl potvrzen v generacích F2 (F1 x F1) a zpětného křížení (F1 x kontrola).[19] Když byla populace F2 generována šlechtěním GAERS u potkanů ​​hnědého Norska, byla ukázána polygenní dědičnost fenotypů souvisejících s SWD a byly identifikovány tři lokace kvantitativních znaků, které by mohly řídit různé proměnné SWD (např. Frekvenci, amplitudu, dobu trvání). V této studii byl zjištěn věk zvířat jako hlavní faktor ovlivňující detekci genetické vazby na různé složky SWD.[20] Vývoj dvou inbredních kmenů ze stejné počáteční kolonie se ukázal jako velmi účinný nástroj ke studiu možných mutací zahrnutých v geneticky komplexní idiopatické epilepsii. Funkční mutace v Cacna1h gen kódující nízkonapěťový aktivovaný kanál Ca2 + Cav3.2 byl nalezen pomocí těchto dvou kmenů.[21] Účinek je navíc způsoben mutací sestřihu varianty zesílení funkce a je semi-dominantní, což vysvětluje přibližně 20% fenotypové variance v kříži. Ve studiích heterologní exprese se ukázalo, že varianta sestřihu alely GAERS na Cav3.2 poskytla rychlejší zotavení z inaktivace kanálu a větší přenos náboje během vysokofrekvenčních dávek. To je v souladu s předchozí studií, která ukázala selektivní zvýšení vodivosti typu T v neuronech GAERS nRT.[22] Je to také v souladu s rolí kanálu Ca2 + aktivovaného nízkým napětím při vypalování thalamického výbuchu a genetických údajů u lidských pacientů.[23]

Reference

  1. ^ Vergnes, M., Marescaux, C., Micheletti, G., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1982. Spontánní paroxysmální elektroklinické vzorce u potkanů: model generalizovaných nekonvulzivních epilepsie. Neuroscience Letters 33, 97–101.
  2. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485
  3. ^ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Genetická absence epilepsie u potkanů ​​ze Štrasburku - přehled. Journal of Neural Transmission - Dodatek 35, 37–69
  4. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Patofyziologické mechanismy epilepsie genetické absence u potkanů. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  5. ^ Depaulis, A., van Luijtelaar, G., 2005. Genetické modely nepřítomnosti epilepsie u potkanů, in: Pitkänen, A., Schwartzkroin, P., Moshe, S. (Eds.), Modely záchvatů a epilepsie. Oxford: Elsevier Academic, Amsterdam, s. 233–248.
  6. ^ Depaulis, A., David, O., Charpier, S., 2015. Genetická absence krysy epilepsie ze Štrasburku jako model k dešifrování neuronových a síťových mechanismů generalizovaných idiopatických epilepsií. Journal of Neuroscience Methods 1–16.
  7. ^ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Genetická absence epilepsie u potkanů ​​ze Štrasburku - přehled. Journal of Neural Transmission - Dodatek 35, 37–69
  8. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Patofyziologické mechanismy epilepsie genetické absence u potkanů. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  9. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  10. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  11. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  12. ^ Gower, A. J., Hirsch, E., Boehrer, A., Noyer, M., Marescaux, C., 1995. Účinky levetiracetamu, nového antiepileptického léčiva, na konvulzivní aktivitu u dvou genetických modelů epilepsie u potkanů. Epilepsický výzkum 22, 207–213.
  13. ^ Augusto Grinspan, Assessment de la eficacia de la lamotrigine en agudo en las GAERS, disertační práce, Buenos aires, 1995
  14. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  15. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Hodnocení antiepileptik v novém zvířecím modelu: spontánní malátná epilepsie u krysa. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  16. ^ Liu, Z., Seiler, N., Marescaux, C., Depaulis, A., Vergnes, M., 1990. Potenciace účinků gama-vinyl GABA (vigabatrin) glycinem. European Journal of Pharmacology 182, 109–115.
  17. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Patofyziologické mechanismy epilepsie genetické absence u potkanů. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  18. ^ Vartanian, M.G., Radulovic, L.L., Kinsora, J.J., Serpa, K.A., Vergnes, M., Bertram, E., Taylor, C.P., 2006. Profil aktivity pregabalinu v modelech epilepsie a ataxie u hlodavců. Epilepsy Research 68, 189–205.
  19. ^ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Genetická absence epilepsie u potkanů ​​ze Štrasburku - přehled. Journal of Neural Transmission - Dodatek 35, 37–69.
  20. ^ Rudolf, G., Bihoreau, MT, Godfrey, RF, Wilder, SP, Cox, RD, Lathrop, M., Marescaux, C., Gauguier, D., 2004. Polygenní kontrola idiopatických generalizovaných fenotypů epilepsie u potkanů ​​s genetickou absencí ze Štrasburku (GAERS). Epilepsie 45, 301–308.
  21. ^ Powell, KL, Cain, SM, Ng, C., Sirdesai, S., David, LS, Kyi, M., Garcia, E., Tyson, JR, Reid, CA, Bahlo, M., Foote, SJ, Snutch „TP, O'Brien, TJ, 2009. Bodová mutace vápníkového kanálu typu Cav3.2 typu T má specifické účinky specifické pro sestřih na funkci a segreguje s expresí záchvatů v modelu absenční epilepsie polygenních krys. Journal of Neuroscience 29, 371–380.
  22. ^ Tsakiridou, E., Bertollini, L., deCurtis, M., Avanzini, G., Pape, H.C., 1995. Selektivní zvýšení vodivosti vápníku T-typu retikulárních thalamových neuronů na modelu krysí absence epilepsie. Journal of Neuroscience 15, 3110–3117.
  23. ^ Hughes, J.R., 2009. Epilepsie a chování. 15, 404–412.