Entolimod - Entolimod
 | Tento článek obsahuje seznam obecných Reference, ale zůstává z velké části neověřený, protože postrádá dostatečné odpovídající vložené citace. (Leden 2014) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | CBLB502 |
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Identifikátory | |
| Číslo CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C1464H2419N457Ó519S8 |
| Molární hmotnost | 34983.62 g · mol−1 |
Entolimod (CBLB502) vyvíjí Cleveland Biolabs, Inc.. pro dvojí indikace podle amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pravidlo účinnosti zvířat jako stěžejní radiační protiopatření a v rámci tradiční cesty schvalování léků FDA jako léčby rakoviny.
Entolimod je rekombinantní protein, který působí jako agonista toll-like receptoru 5 (TLR5 ), vrozený imunitní receptor. Entolimodová aktivace TLR5 spouští signalizaci NF-kB, mobilizuje vrozenou imunitní odpověď, která řídí expresi mnoha genů, včetně inhibitorů apoptózy, vychytávačů reaktivních forem kyslíku a spektra ochranných nebo regeneračních cytokinů.
Radiační protiopatření
FDA stanovila pravidlo účinnosti zvířat v roce 2002, aby umožnila schválení určitých léků a biologických látek, které jsou určeny ke snížení nebo prevenci závažných nebo život ohrožujících stavů na základě důkazů o bezpečnosti ze zkoušek u zdravých subjektů a účinnosti z příslušných studií na zvířatech, pokud je účinnost u lidí studie nejsou etické ani proveditelné.
Účinnost entolimodu jako radiačního protiopatření byla hodnocena na zvířecích modelech. Tyto studie ukazují, že jediné podání entolimodu podaného před nebo po smrtelném ozáření celého těla vede k významnému zlepšení přežití zvířat. Bylo prokázáno, že entolimod snižuje radiační poškození obou krvetvorné (HP) a gastrointestinální (GI) tkáně a zlepšují regeneraci tkání.
Byly dokončeny dvě klinické studie, které zahrnovaly podávání řady dávek entolimodu 150 zdravým lidským subjektům. Obě studie prokázaly, že podávání entolimodu se v určitém rozmezí dávky jeví jako bezpečné. Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s podáváním entolimodu byl přechodný syndrom podobný chřipce, který je v souladu s mechanismem účinku sloučeniny.
FDA udělil entolimodu oběma Rychlá dráha a stav léčivých přípravků pro vzácná onemocnění ke snížení rizika úmrtí po potenciálně smrtelné dávce celkového ozáření těla během nebo po radiační katastrofě.
Oba Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb a oddělení obrany obstarávat a udržovat lékařské zásoby, aby reagovaly na bioteroristická a vznikající ohniska infekčních chorob. Za deklarovaného stavu nouze lze pro strategickou národní zásobu pořídit protiopatření Nouzové použití povolení před úplným schválením licence FDA.
Onkologie
Předklinické studie prokázaly, že entolimod má potlačující účinek na růst nádorů exprimujících TLR5. Bylo také prokázáno, že entolimod má účinek na několik zvířecích modelů jaterních metastáz bez ohledu na expresi TLR5. Entolimod navíc dokazuje přínos podpůrné péče v preklinických modelech v kombinaci s radiační léčbou a cytotoxické látky s nepříznivými gastrointestinálními (GI) účinky. Ochranné účinky agonistů TLR5 na tkáně jsou omezeny na normální tkáně a nezahrnují ochranu nádorů před léčbou.
Fáze I pokročilé studie solidních nádorů v současné době probíhá v Roswell Park Cancer Institute. Hlavním řešitelem této studie je Alex Adjei, MD, Ph.D., FACP, předseda katedry medicíny a hlavní viceprezident klinického výzkumu v Roswell Park Cancer Institute.[1]
Entolimod může být dále vyvinut jako adjuvans ke standardnímu ozařování a chemoterapii, což umožní použití agresivnějších opatření k napadení maligních buněk a zvýšení účinnosti léčby rakoviny.
Reference
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01527136 pro „Entolimod při léčbě pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými tuhými nádory, které nelze chirurgicky odstranit“ na ClinicalTrials.gov
Další čtení
- Burdelya LG, Brackett CM, Kojouharov B, Gitlin II, Leonova KI, Gleiberman AS a kol. (Květen 2013). „Ústřední role jater v protinádorových a radioprotektivních aktivitách agonisty Toll-like receptoru 5“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (20): E1857-66. Bibcode:2013PNAS..110E1857B. doi:10.1073 / pnas.1222805110. PMC 3657788. PMID 23630282.
- Ding X, Bian G, Leigh ND, Qiu J, McCarthy PL, Liu H a kol. (Listopad 2012). „Agonista TLR5 zvyšuje účinek štěpu proti nádoru zprostředkovaný CD8 (+) T buňkami bez zhoršení onemocnění štěp proti hostiteli.“. Journal of Immunology. 189 (10): 4719–27. doi:10,4049 / jimmunol. 1201206. PMID 23045613.
- Krivokrysenko VI, Shakhov AN, Singh VK, Bone F, Kononov Y, Shyshynova I a kol. (Listopad 2012). „Identifikace faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a interleukinu-6 jako kandidátních biomarkerů účinnosti CBLB502 jako lékařského radiačního protiopatření“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 343 (2): 497–508. doi:10.1124 / jpet.112.196071. PMC 3477210. PMID 22837010.
- Yoon SI, Kurnasov O, Natarajan V, Hong M, Gudkov AV, Osterman AL, Wilson IA (únor 2012). „Strukturální základna rozpoznávání a signalizace bičíků TLR5“. Věda. 335 (6070): 859–64. Bibcode:2012Sci ... 335..859Y. doi:10.1126 / science.1215584. PMC 3406927. PMID 22344444.
- Mueller, K.L. (2012). "Flagellin bere své mýtné". Vědecká signalizace. 5 (212): ec62. Bibcode:2012Sci ... 335T.774.. doi:10.1126 / scisignal.2002965. S2CID 85098978.
- Burdelya LG, Gleiberman AS, Toshkov I, Aygun-Sunar S, Bapardekar M, Manderscheid-Kern P a kol. (Květen 2012). „Agonista receptoru 5 podobný molu chrání myši před dermatitidou a orální mukozitidou způsobenou lokálním ozařováním: důsledky pro radioterapii rakoviny hlavy a krku“. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 83 (1): 228–34. doi:10.1016 / j.ijrobp.2011.05.055. PMC 3261342. PMID 22000579.
- Fukuzawa N, Petro M, Baldwin WM, Gudkov AV, Fairchild RL (říjen 2011). „Agonista TLR5 inhibuje akutní renální ischemické selhání“. Journal of Immunology. 187 (7): 3831–9. doi:10,4049 / jimmunol. 1003238. PMC 3178726. PMID 21890657.
- Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, Strom E, Gleiberman AS, Gupta D a kol. (Duben 2008). „Agonista toll-like receptor 5 má radioprotektivní aktivitu u myší a primátů“. Věda. 320 (5873): 226–30. Bibcode:2008Sci ... 320..226B. doi:10.1126 / science.1154986. PMC 4322935. PMID 18403709.
- Lu J, Sun PD (březen 2012). „Struktura komplexu TLR5-flagellin: nový způsob detekce patogenů, konzervovaná dimerizace receptoru pro signalizaci“. Vědecká signalizace. 5 (216): pe11. doi:10.1126 / scisignal.2002963. PMC 3727914. PMID 22434932.
- Cai Z, Sanchez A, Shi Z, Zhang T, Liu M, Zhang D (duben 2011). „Aktivace Toll-like receptoru 5 na buňkách rakoviny prsu bičíkem potlačuje buněčnou proliferaci a růst nádoru“. Výzkum rakoviny. 71 (7): 2466–75. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1993. PMC 3074302. PMID 21427357.
- Bhattacharjee Y (duben 2008). "Medicína. Droga poskytuje radiační odolnost myším a opicím". Věda. 320 (5873): 163. doi:10.1126 / science.320.5873.163. PMID 18403680. S2CID 11471226.