Faktor vyvolávající diferenciaci - Differentiation-inducing factor

DIF-1
Struktura DIF-1
DIF-2
Struktura DIF-2
DIF-3
Struktura DIF-3

Faktor vyvolávající diferenciaci (DIF) je jednou ze třídy efektorové molekuly které indukují změny v buněčné chemii, inhibují růst a podporují diferenciace typu buňky. Tento název dostal několik faktorů, než bylo jasné, zda se jedná o stejné nebo odlišné efektory. Nedávno DIF získaly zájem o svůj potenciál nádor inhibiční vlastnosti.[1] DIF se také používají k regulaci růstu rostlin.

Faktory vyvolávající diferenciaci 1-3

Počáteční studie

Dictyostelium discoideum se používá od 40. let 20. století ke studiu buněčné a vývojové biologie.[2] Je vhodný pro tento výzkum, protože během něj vyvíjí pouze dva typy buněk (stopku a sporu) morfogeneze. Každý typ buňky má v organismu odlišný fyzický původ; pre-stonkové buňky pocházející z přední strany a pre-spórové buňky ze zadní. Časné důkazy ukázaly, že diferenciace hustých skvrn buněk před stonkem byla vyvolána cyklický AMP (cAMP) spolu s „faktorem“, který měl pravděpodobně nízkou molekulovou hmotnost a dokázal difundovat přes membrány.[3] Struktury pro DIF-1, DIF-2 a DIF-3 byly identifikovány jako tyto faktory pro diferenciaci stonků a následně syntetizovány pro další výzkum implikací pro vývojovou biologii.[4][5] DIF 1-3 jsou chlorované hexafenony (fenylalkan-1-ony, s chloro, hydroxy a methoxy substitucí na benzenový kruh ) a byly izolovány od Dictyostelium discoideum slizová forma.

Některé výzkumy ukázaly, že mají roli v ovládání chemotaxe z Dictyostelium discoideum, také. DIF-1 a DIF-3 souvisí ve struktuře a funkci. DIF-3 se tvoří od prvního kroku rozpadu DIF-1. V tomto stavu DIF-3 vykonává pouze asi 3,5% aktivity svého předchůdce. DIF-2 nesouvisí s DIF -1 a -3, ale funguje 40% stejně jako DIF-1 k vyvolání diferenciace ve stopkových buňkách. Přes tuto podobnost funkce během diferenciace působí DIF-1 a -2 velmi odlišně v chemotaktickém pohybu buněk směrem k cAMP. DIF-1 má mírný inhibiční účinek na pohyb hladovějících buněk směrem k cAMP, zatímco DIF-2 má silný pozitivní účinek na pohyb těchto buněk směrem k cAMP. Předpokládá se, že tyto účinky jsou prováděny prostřednictvím fosfodiesteráza aktivace, které mají dopad cGMP výroba k dopadu chemotaxe.[6] Zvýšení chemotaxe může souviset s maligní migrací rakovinných buněk.

Protinádorové vlastnosti

Vyšetřování protinádorových vlastností DIF sledovalo jednu hlavní linii; narušení dráhy nezbytné pro nekontrolovaný růst rakoviny snižující její proliferační schopnost. Jak bylo uvedeno výše, schopnost DIF-1 snížit pohyb proliferujících buněk směrem ke zdrojům energie by mohla sloužit jako protinádorová vlastnost. V dalším příkladu bylo prokázáno, že DIF-1 snižuje proliferaci buněk rakoviny žaludku prostřednictvím upregulace Cesta závislá na MEK-ERK.[7] Další studie ukázaly, jak komplikované mohou být protinádorové interakce DIF, zejména při zvažování nepřímých dopadů, které DIF mají na cílové molekuly. Například bylo prokázáno, že molekuly podobné DIF inhibují buněčný růst a způsobují buněčnou smrt odpojení v mitochondriích.[8]

Rozšiřující se použití molekul podobných DIF

Novější důraz byl kladen na potenciální terapeutické účinky molekul podobných DIF. Deriváty DIF-1 a DIF-3 již byly zkoumány se slibnými počátečními výsledky. Jedna skupina derivátů poskytla dvě sloučeniny podobné DIF-1, které byly účinné při potlačení IL-2 výroba, která by mohla být užitečná při řízení septické reakce a další infekce.[9]

Spuštěný seznam efektů DIF a DIF podobných molekul

  • Inhibujte množení rakovinných buněk (leukémie, děložního čípku, žaludku a tlustého střeva) (DIF -1 a / nebo -3)
  • Snižuje výraz Cyclin D mRNA a zvyšuje její degradaci (DIF -1 a -3)
  • Inhibice ERK a STAT3 signalizace[7] (DIF -1)
  • Inhibice PAK1 aktivita v buňkách rakoviny prsu (derivát DIF-3)
  • Potlačení IL-2 Výroba[9] (Deriváty DIF-1)
  • Změny fosforylace a defosforylace[10] (DIF-1)
  • Odpojení v mitochondriích[8] (DIF-3)

Reference

  1. ^ Kubohara, Yuzuru (1997-07-18). „DIF-1, putativní morfogen od D. discoideum, potlačuje růst buněk a podporuje diferenciaci buněk vyvolanou kyselinou retinovou v HL-60“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 236 (2): 418–422. doi:10.1006 / bbrc.1997.6964. PMID  9240452.
  2. ^ Raper, K. B. J., Elisha Mitchell Scientific Soc., 56, 241–282 (1940).
  3. ^ Town, C. D .; Gross, J. D .; Kay, R. R. (1976-08-19). "Buněčná diferenciace bez morfogeneze v Dictyostelium discoideum". Příroda. 262 (5570): 717–719. Bibcode:1976Natur.262..717T. doi:10.1038 / 262717a0.
  4. ^ Masento, MS; Morris, H R; Taylor, G W; Johnson, SJ; Skapski, AC; Kay, RR (1988-11-15). "Faktor vyvolávající diferenciaci z slizové formy Dictyostelium discoideum a jeho analogů. Syntéza, struktura a biologická aktivita". Biochemical Journal. 256 (1): 23–28. doi:10.1042 / bj2560023. ISSN  0264-6021. PMC  1135362. PMID  3223901.
  5. ^ Morris, H R; Masento, MS; Taylor, G W; Jermyn, Ka; Kay, RR (01.02.1988). „Strukturní objasnění dvou faktorů indukujících diferenciaci (DIF-2 a DIF-3) z buněčné slizové formy Dictyostelium discoideum“. Biochemical Journal. 249 (3): 903–906. doi:10.1042 / bj2490903. ISSN  0264-6021. PMC  1148792. PMID  3355503.
  6. ^ Kuwayama, Hidekazu; Kubohara, Yuzuru (2009-08-17). „Faktor 1 a -2 indukující diferenciaci fungují také jako modulátory pro chemotaxi Dictyostelium“. PLOS ONE. 4 (8): e6658. Bibcode:2009PLoSO ... 4,6658K. doi:10,1371 / journal.pone.0006658. PMC  2722026. PMID  19684855.
  7. ^ A b Kanai, Masashi; Konda, Yoshitaka; Nakajima, Toshio; Izumi, Yoshio; Kanda, Naoki; Nanakin, Apichart; Kubohara, Yuzuru; Chiba, Tsutomu (01.01.2003). „Faktor 1 indukující diferenciaci (DIF-1) inhibuje aktivitu STAT3 podílející se na proliferaci buněk rakoviny žaludku cestou závislou na MEK-ERK“. Onkogen. 22 (4): 548–554. doi:10.1038 / sj.onc.1206109. ISSN  0950-9232. PMID  12555068.
  8. ^ A b Kubohara, Yuzuru; Kikuchi, Haruhisa; Matsuo, Yusuke; Oshima, Yoshiteru; Homma, Yoshimi (2013-08-15). „Mitochondrie jsou cílovou organelou faktoru 3 indukujícího diferenciaci, protinádorového činidla izolovaného z Dictyostelium Discoideum“. PLOS ONE. 8 (8): e72118. Bibcode:2013PLoSO ... 872118K. doi:10.1371 / journal.pone.0072118. PMC  3744471. PMID  23977224.
  9. ^ A b Nguyen, Van Hai; Kikuchi, Haruhisa; Kubohara, Yuzuru; Takahashi, Katsunori; Katou, Yasuhiro; Oshima, Yoshiteru (01.08.2015). "Vývoj nových derivátů DIF-1, které selektivně potlačují vrozené imunitní odpovědi". Bioorganická a léčivá chemie. 23 (15): 4311–4315. doi:10.1016 / j.bmc.2015.06.027. PMID  26122773.
  10. ^ Sugden, Chris; Urbaniak, Michael D .; Araki, Tsuyoshi; Williams, Jeffrey G. (2015-02-15). „Dictyostelium prestalk induktor diferenciace indukující faktor 1 (DIF-1) spouští neočekávaně složité globální změny fosforylace“. Molekulární biologie buňky. 26 (4): 805–820. doi:10,1091 / mbc.E14-08-1319. ISSN  1939-4586. PMC  4325849. PMID  25518940.