Davis – Bejrútova reakce - Davis–Beirut reaction

The Davis – Bejrútova reakce je N, N- heterocyklizace vytvářející vazby, která vytváří řadu typů 2H-indazoly a indazolony v kyselých i bazických podmínkách[1][2][3][4][5]Davis – Bejrútova reakce je pojmenována po Mark Kurth a Makhluf Haddadin příslušné univerzity; University of California, Davis a Americká univerzita v Bejrútu a využívá se kvůli nedostatku drahých materiálů a toxických kovů.[3][6][7]

Formace 2H-indazoly reakcí Davis – Bejrút

Mechanismus v základně

Davis – Bejrút 2H-indazolové mechanismy

Současný navrhovaný mechanismus Davis-Bejrútovy reakce v základu poprvé publikovali v roce 2005 Kurth, Olmstead a Haddadin. K reakci dochází, když a N-substituovaný 2-nitrobenzylamin se zahřívá v přítomnosti báze, jako je NaOH a KOH, a alkoholu a zahrnuje tvorbu karbanion [3] Reakce začíná odstraněním báze vodíkem (1) sousedícím se sekundární aminoskupinou za vzniku karbaniontu. Karbanion poté extrahuje kyslík z nitroskupina (2), který je následně následně protonován, nejpravděpodobněji vodou. Nově vytvořená hydroxylová skupina (3) pak extrahuje sekundární aminy vodík, zanechává negativní náboj na dusíku a vytváří protonovanou hydroxylovou skupinu. Kyslík a jeho vodíky poté odcházejí jako molekula vody (4) a vytvářejí dvojnou vazbu s dříve negativně nabitým atomem dusíku. Díky nové vazbě pí je uhlík sousedící s dusíkem náchylnější k útoku přítomným alkoholem (5), což zase vytváří vazbu kyslík-uhlík, vazbu mezi dvěma atomy dusíku a tlačí elektrony na molekulu kyslíku původně z the amide. Tato molekula je potom protonována (6), aby se vytvořil celkový čistý neutrální náboj. Hydroxylová skupina je protonována podobně jako ve třetím kroku (7), čímž se vytvoří dobře odstupující skupina. Proto, když alfa vodík atomu dusíku a etherová skupina (8) je extrahován bází, tok elektronů vytváří dvě nové vazby uhlík-dusík a způsobuje ztrátu protonované hydroxylové skupiny jako molekuly vody. Konečný produkt vyrobený tímto mechanismem je tedy 3-oxy-substituovaný 2H-indazol.

Mírné variace tohoto mechanismu existují v závislosti na výchozích materiálech a podmínkách (kyselina nebo báze) reakce.[2][1] V případech intramolekulárního kyslíkového napadení (tj. Krok 5 navrhovaného mechanismu je intramolekulární) an Ó-nitrobenzyliden já těžím ve srovnání se sekundárním iminem zobrazeného mechanismu se vytvoří meziprodukt.[2]

O-nitrosobenzylidinimin

Kromě toho Davis-Bejrútovy reakce v kyselinách tvoří karbokation jako jeden ze svých přechodových stavů místo navrhovaného karbaniontu, když k reakci dochází v zásadě.[3]

Další varianty reakce Davis – Bejrút

Manipulací s výchozími materiály Davis-Bejrútovy reakce mohou vědci vytvořit velký počet 2H-indazolové deriváty, z nichž mnohé lze použít pro další syntézu.[1][6] V roce 2014 Thiazolo-, Thiazino- a Thiazipino-2H-indazoly byly syntetizovány s využitím Ó-nitrobenzaldhydy nebo Ó-nitrobenzylbromidy a S-tritylem chráněné primární aminothiolalkany s bází, jako je KOH, v alkoholu.[1] Vytváření thiazolo-, thiazino- a thiazipino-2H-indazoly jsou prospěšné, protože jsou obecně stabilnější než oxo-2H-indazoly vytvořené bez Sskupina chráněná tritylem a lze je snadno oxidovat na sulfony.[1]

Příklad 1H-indazolu

Vytvoření 2H-indazoly prostřednictvím reakce Davis – Bejrút mohou také pomoci při výrobě 1H-indazoly, přirozeně se vyskytující a synteticky vyrobené molekuly se známým farmaceutickým využitím, jako jsou protizánětlivé látky a protirakovinové léky.[6][8] Vytvořením 2H-indazoly pomocí Davis-Bejrútovy reakce, produkt může následně reagovat s elektrofily, jako jsou anhydridy, za vzniku disubstituovaného 1H-indazoly, které lze použít pro farmaceutické a jiné průmyslové účely.[6]

Aplikace

Heterocykly, zejména ty, které obsahují atomy dusíku, jsou vysoce převládající v mnoha farmaceutických lécích, které jsou v současné době na trhu.[4] Některé, jako ty, které pocházejí z 1H-indazoly, obsahují přirozeně se vyskytující molekuly, zatímco jiné jsou čistě syntetické.[8] 2H-indazoly jsou však ve své podstatě velmi vzácné ve srovnání s 1H-indazolové sloučeniny, nejpravděpodobněji kvůli složité povaze heterocyklu včetně vazby dusík-dusík a etherového postranního řetězce.[9] Objev reakce Davis – Bejrút proto poskytuje jakýkoli snadný a nákladově efektivní způsob syntetické tvorby 2H-indazoly.[4] Průlomy, včetně úspěchu při zavádění thioetherová skupina na C3 ze 2H-indazolová struktura pomohla při vytváření lékových terapií pro různé nemoci, včetně cystická fibróza, s použitím inhibitory myeloperoxidázy.[4][6][10] Vzhledem k nedávnosti objevu této reakce je však většina výzkumu primárně vedena Haddadinem, Kurthem nebo oběma, což způsobuje aktuálně omezený rozsah.[3]

Reference

  1. ^ A b C d E Farber, Kelli; Haddadin, Makhluf; Kurth, Mark (2014). „Davis-Beirut Reaction: Route to Thiazolo-, Thizaino-, and Thiazepino-2H-indazoles“. The Journal of Organic Chemistry. 79 (15): 6939–6945. doi:10.1021 / jo501014e. PMID  25019525.
  2. ^ A b C Avila, Belem; El-Dakdouki, Mohammad; Nazer, Musa; Harrison, Jason; Haddadin, Makhluf; Kurth, Mark (28. listopadu 2012). „Kyselinou a bází katalyzovaná Davis-Bejrútova reakce: experimentální a teoretické mechanistické studie a syntéza nových 3-amino-2H-indazolů“. Čtyřstěn dopisy. 53 (48): 6475–6478. doi:10.1016 / j.tetlet.2012.09.026. PMC  3489190. PMID  23139435.
  3. ^ A b C d E Kurth, Mark J .; Olmstead, Marilyn M .; Haddadin, Makhluf J. (2005). „Nárokované 2,1-benzisoxazoly jsou indazalony“. The Journal of Organic Chemistry. 70 (3): 1060–1062. doi:10.1021 / jo048153i. ISSN  0022-3263. PMID  15675871.
  4. ^ A b C d Mills, Aaron D .; Nazer, Musa Z .; Haddadin, Makhluf J .; Kurth, Mark J. (2006). „Heterocyklizace vytvářející N, N-vazby: Syntéza 3-alkoxy-2H-indazolů“. The Journal of Organic Chemistry. 71 (7): 2687–2689. doi:10.1021 / jo0524831. ISSN  0022-3263. PMID  16555821.
  5. ^ Zhu, Jie S .; Haddadin, Makhluf J .; Kurth, Mark J. (22. července 2019). „Davis – Bejrútova reakce: Různá chemie vysoce reaktivních nitrosových meziproduktů v heterocyklické syntéze“. Účty chemického výzkumu. 52 (8): 2256–2265. doi:10.1021 / acs.accounts.9b00220. PMC  6702092. PMID  31328502.
  6. ^ A b C d E Conrad, Wayne E .; Fukazawa, Ryo; Haddadin, Makhluf J .; Kurth, Mark J. (2011). „Davis – Bejrútova reakce: N1, N2-disubstituované-1H-indazolony prostřednictvím 1,6-elektrofilní adice na 3-alkoxy-2H-indazoly“. Organické dopisy. 13 (12): 3138–41. doi:10.1021 / ol2010424. PMC  3112251. PMID  21612219.
  7. ^ "'Davis-Bejrút Reakce ': Město uznává šaty a naopak ". 30. srpna 2013.
  8. ^ A b Bermudez, Jose; Fake, Charles S .; Truhlář, Graham F .; Truhlář, Karen A .; King, Frank D .; Horník, Wesley D .; Sanger, Gareth J. (červenec 1990). „Antagonisté receptoru 5-hydroxytryptaminu (5-HT3). 1. Deriváty indazolu a indolizin-3-karboxylové kyseliny“. Journal of Medicinal Chemistry. 33 (7): 1924–1929. doi:10.1021 / jm00169a016. ISSN  0022-2623. PMID  2362270.
  9. ^ El-Dakdouki, Mohammad H .; Husajn, AbdulSattar; Abdallah, Hiba; Shatila, Rania; Mouneimne, Youssef (září 2017). „Syntéza nových analogů 2H-indazolu prostřednictvím Davis-Beirutovy reakce a konjugace na magnetické nanočástice“. Čtyřstěn. 73 (39): 5769–5777. doi:10.1016 / j.tet.2017.08.027. ISSN  0040-4020.
  10. ^ „Prof. Haddadin o Davis-Bejrútově reakci“. University of Balamand. 19. listopadu 2017.