Signalizace cholesterolu - Cholesterol signaling

Cholesterol je signální molekula, která je vysoce regulovaná v eukaryotických buněčných membránách.^[1][2][3] V lidském zdraví jsou jeho účinky nejpozoruhodnější u zánětů a metabolického syndromu.^[4] Na molekulární úrovni cholesterol primárně signalizuje regulací lipidových vorů^[5] a translokace spojené s membránovým proteinem.

Mechanismus

Lipidové vory jsou volně definovány jako oblasti lipidové heterogenity v buněčných membránách.

Regulace lipidových raftů

Cholesterol reguluje funkci několika membránových proteinů spojených s lipidovými rafty. Činí tak řízením tvorby nebo vyčerpání lipidových vorů v plazmatické membráně. V lipidových raftech jsou uloženy membránové proteiny a tvorba nebo vyčerpání lipidových vor pohybuje proteiny dovnitř nebo ven z prostředí voru, a tím je vystavuje novému prostředí, které může aktivovat nebo deaktivovat proteiny. Například cholesterol přímo reguluje afinitu palmitoylovaných proteinů k lipidovým raftům obsahujícím GM1.^[6] Cholesterolovou signalizaci lipidovými rafty lze zmírnit signalizací fosfatidylinositol 4,5-bisfosfátu (PIP2). PIP2 obsahuje většinou polynenasycené lipidy, které se dělí od nasycených lipidů. Proteiny, které se vážou jak na lipidové rafty, tak na PIP2, jsou negativně regulovány vysokými hladinami PIP2. Tento účinek byl pozorován u fosfolipázy D.

Prezentace substrátu

Protein, který je regulován translokací proteinu spojenou s raftem, může být aktivován pomocí prezentace substrátu. Například, pokud se enzym translokuje v membráně na jeho substrát, může být aktivován lokalizací na jeho substrát nezávisle na konformační změně v enzymu.^[7]

Proteinový ligand

Když se cholesterol přímo váže na protein a mění jeho funkci, lze o něm uvažovat jako o proteinu ligand.

Iontové kanály

Cholesterol se váže na receptory smyčky cys a alostericky moduluje jejich hradlování.^[8]

Role v nemoci

Zánět

Během zánětlivé reakce je cholesterol naložen do imunitních buněk včetně makrofágů.^[9] Cholesterol je signál, který aktivuje produkci cytokinů a další zánětlivé reakce.^[10] Role cholesterolu při zánětu je ústřední u mnoha nemocí.

Virální vstup

Nedávno bylo prokázáno, že plnění cholesterolu do buněk zvyšuje infekčnost SARS-CoV-2.^[11]

Ischemická choroba srdeční

způsobuje zánět vyvolaný načítáním cholesterolu do imunitních buněk srdeční choroba. Volala třída drog statiny blokuje syntézu cholesterolu a hojně se používá při léčbě srdečních chorob.

Steroidy

Cholesterol je prekurzorem pro steroidní hormony včetně progestagenů, glukokortikoidů, mineralokortikoidů, androgenů a estrogenů.^[12]

Dějiny

Brown a Goldstein objevili LDL receptor a ukázal, že cholesterol je naložen do buněk prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy.^[13] Až donedávna byl cholesterol považován primárně za strukturální složku membrána. V poslední době se však ukázalo, že absorpce cholesterolu signalizuje imunitní reakci v makrofágech. Ještě důležitější je, že se ukázalo, že schopnost vylučovat cholesterol transportéry ABC tlumí (tj. Vypíná) zánětlivou reakci.^[14]

Reference