Kariporid - Cariporide

Kariporid
Cariporide-chemdraw.png
Klinické údaje
Ostatní jménaHOE642
ATC kód
  • žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC12H17N3Ó3S
Molární hmotnost283.35 g · mol−1
3D model (JSmol )

Kariporid je selektivní Na+/ H+ výměna inhibitor. Ukázalo se, že kariporid aktivně potlačuje buněčná smrt zapříčiněno oxidační stres.[1]

Kariporid je silný Inhibitor NHE1 může být také užitečný při léčbě rakoviny.[2]

Mechanismus účinku

Kariporid cílí a inhibuje Na+/ H+ výměník (NHE) izoforma 1, která je všudypřítomně exprimována a podílí se na regulaci pH myokardu.[3] Během myokardu ischemie Aktivace NHE vede k přílivu Na+ a na reperfúze, obrací Na+/ Ca2+ výměník a vede k přetížení intracelulárního Ca2+.[4] Inhibicí NHE1 omezuje kariporid časný příliv Na+ a propůjčuje kardioprotektivní účinek na ischemii / reperfuzi.[4] Kariborid navíc zpomaluje normalizaci buněčného pH po H+ výtok během reperfuze vyvolaný ischemií vyvolanou acidózou.[4]

Předpokládá se, že kariporid může také sloužit jako vysoce selektivní cíl pro protinádorovou terapii prostřednictvím inhibice NHE1 v nádorových buňkách (viz Pokračující výzkum).[2]

Klinické testy

Fáze I

Po experimentálním výzkumu aktivace NHE a jejích účinků na poškození myokardu byl pro studii fáze I navržen kariporid, aby se otestovalo, zda inhibice NHE schvaluje funkci myokardu u pacientů podstupujících perkutánní transluminální koronární angioplastika (PCTA).[5] Výsledky této studie byly publikovány v roce 2000. Skupina 100 osob byla rozdělena do dvou skupin. První skupině byla před reperfúzí podána 40 mg intravenózní bolusová dávka cariporidu. Druhé skupině bylo podáno placebo. 21 dní po injekci vykazovali pacienti ve skupině s kariporidem oproti skupině s placebem řadu zlepšení. Tato studie prokázala, že inhibice NHE s kariporidem může být účinným způsobem, jak pomoci zotavení po PCTA.[5]

Fáze II / Fáze III: Zkušební verze GUARDIAN

Akutní koronární syndrom, včetně infarktu nebo nestabilní anginy pectoris, je v Americe nejčastější příčinou úmrtí. Byla provedena studie Guard during Ischemia Against Necrosis (GUARDIAN), aby se zjistilo, zda kariporid snižuje riziko úmrtí a infarktu myokardu u rizikových pacientů.[6] Jednalo se o první rozsáhlou studii, která určovala účinnost a bezpečnost kariporidu. Zkouška začala v květnu 1997 a pacienti byli zařazeni do dubna 1999. Bylo vybráno celkem 382 vyšetřovacích míst ve 23 zemích, celkem 11 590 pacientů. Pacienti byli rozděleni do čtyř studijních skupin: placebo, dávky 20, 80 nebo 120 mg jako 60minutové infuze třikrát denně.[7]

Primárním cílem studie GUARDIAN bylo posoudit (1) míru úmrtí resp infarkt myokardu v den 36 ve čtyřech zkušebních skupinách a (2) rozsáhlé bezpečnostní a vedlejší účinky spojené s kariporidem. Výsledky ukázaly, že dávky 20 a 80 mg byly statisticky podobné skupině s placebem, zatímco skupina 120 mg vykazovala 10% snížení relativního rizika a podobnou míru úmrtnosti.[8] Zatímco kariporid vykazoval účinnost u určitých podskupin pacientů při různých koncentracích léčiva, studie GUARDIAN celkově prokázala, že kariporid významně nesnížil riziko infarktu myokardu nebo úmrtnosti u pacientů.[9]

Navzdory tomuto výsledku ukázal kariporid slibbypass koronární arterie (CABG) podskupina pacientů.[8] Zde došlo k 25% snížení pooperační úmrtnosti nebo IM, což naznačuje, že vysoké dávky a prodloužené uvolňování kariporidu mohou být účinné u vysoce rizikových pacientů.[7]

Fáze III: ZKUŠEBNÍ EXPEDICE

Studie inhibice výměny sodík-proton k prevenci koronárních příhod při akutních srdečních stavech (EXPEDITION) byla studií fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost kariporidu u pacientů, kteří podstoupili operaci CABG. Od července 2001 do července 2002 bylo přijato 5 761 pacientů, kteří byli zařazeni do dvou pokusných skupin. První skupina obdržela postupný dávkovací režim, který je podrobně uveden v následující tabulce:[10]

Před op180 mg, 1 hodina
<24h po op40 mg / hod
> 24 hodin po operaci, <48 hodin po operaci20 mg / hod

Druhá skupina dostávala placebo. Výsledky studie ukázaly statisticky významný pokles úmrtnosti nebo infarktu myokardu z 20,3% na 16,6%. Při individuálním pohledu však míra infarktu myokardu poklesla z 18,9% na 14,4%, zatímco úmrtnost vzrostla o 0,7%. Vzhledem ke zvýšení úmrtnosti kariporid v klinických studiích neprošel.[11] Tyto studie však poprvé ukázaly, že inhibice NHE poskytuje ochranu myokardu a probíhá výzkum oddělení jeho negativních účinků na úmrtnost od jeho ochranných účinků.[12]

Dávkování

Ve všech klinických studiích byl kariporid podáván intravenózní injekcí. Včasné klinické studie (viz fáze I) ukázaly významné zlepšení oproti placebu v dávce 40 mg před arteriální operací.[5] Obě klinické studie fáze III pro kariporid dospěly k závěru, že je vysoce závislá na dávce. Zatímco dřívější studie ukázaly, že vysoké dávky kariporidu (120 mg, třikrát denně) mohou zvýšit účinnost, studie EXPEDITION zjistila zvýšenou míru úmrtnosti spojenou s těmito vyššími dávkami.[11]

Vedlejší efekty

Největší klinická studie s kariporidem nezjistila žádné významné nepříznivé účinky kariporidu na pacienty (viz Fáze III: Zkouška GUARDIAN).[7] Pozdější klinická studie však zjistila na dávce závislé zvýšení úmrtnosti u pacientů užívajících cariporid po CABG (viz Fáze III: ZKUŠEBNÍ EXPEDICE).[11]

Výzkum

Od zjištění studie EXPEDITION v roce 2003 se výzkum kariporidu zpomalil. Zvýšené riziko úmrtí spojené s vysokými koncentracemi a nedostatečná účinnost při nízkých koncentracích znemožňují, aby se kariporid dostal na trh jako kardioprotektivní látka během ischemie a reperfúze.

Nicméně byl proveden novější výzkum kariporidu jako protinádorové léčby. Prostřednictvím své inhibice NHE1 může kariporid poskytnout mechanismus pro zahájení vnitřního okyselení rakovinných buněk vedoucí k apoptóze.[2] Rakovinné buňky využívají NHE1 v jedinečném mechanismu zajišťujícím vysoké intracelulární pH a nízké extracelulární pH, zabraňující vnitřnímu okyselení a vedoucí k odtoku H+ z nádorových buněk.[2]

Patenty

První patent týkající se použití cariporidu byl předložen 30. března 1994 jako antiarytmikum a byl udělen 8. ledna 1997.[13] Od té doby bylo vydáno několik patentů na použití, dodání a vyšetřování kariporidu. Žádný lék však nebyl schválen a uveden na trh s kariporidem.

Reference

  1. ^ Teshima Y, Akao M, Jones SP, Marbán E (listopad 2003). „Kariporid (HOE642), selektivní inhibitor výměny Na + -H +, inhibuje mitochondriální cestu smrti“. Oběh. 108 (18): 2275–81. doi:10.1161 / 01.CIR.0000093277.20968.C7. PMID  14568900.
  2. ^ A b C d Harguindey S, Arranz JL, Polo Orozco JD, Rauch C, Fais S, Cardone RA, Reshkin SJ (listopad 2013). „Kariporid a další nové a silné inhibitory NHE1 jako potenciálně selektivní protinádorová léčiva - integrální molekulární / biochemický / metabolický / klinický přístup po sto letech výzkumu rakoviny“. Journal of Translational Medicine. 11 (1): 282. doi:10.1186/1479-5876-11-282. PMC  3826530. PMID  24195657.
  3. ^ Karmazyn M, Sawyer M, Fliegel L (srpen 2005). "Výměník Na (+) / H (+): cíl pro srdeční terapeutický zásah". Aktuální drogové cíle. Kardiovaskulární a hematologické poruchy. 5 (4): 323–35. doi:10.2174/1568006054553417. PMID  16101565.
  4. ^ A b C Avkiran M (červenec 2001). „Ochrana ischemického myokardu inhibitory výměny Na + / H +: potenciální mechanismy účinku“. Základní výzkum v kardiologii. 96 (4): 306–11. doi:10,1007 / s003950170037. PMID  11518185. S2CID  37767319.
  5. ^ A b C Rupprecht HJ, vom Dahl J, Terres W, Seyfarth KM, Richardt G, Schultheibeta HP a kol. (Červen 2000). „Kardioprotektivní účinky inhibitoru výměny Na (+) / H (+) kariporidu u pacientů s akutním předním infarktem myokardu podstupujících přímý PTCA“. Oběh. 101 (25): 2902–8. doi:10.1161 / 01.cir.101.25.2902. PMID  10869261.
  6. ^ Théroux P, Chaitman BR, Danchin N, Erhardt L, Meinertz T, Schroeder JS a kol. (Prosinec 2000). „Inhibice výměníku sodík-vodík s cariporidem k prevenci infarktu myokardu ve vysoce rizikových ischemických situacích. Hlavní výsledky studie GUARDIAN. Ochranu během ischemie proti nekróze (GUARDIAN) Vyšetřovatelé“. Oběh. 102 (25): 3032–8. doi:10.1161 / 01.cir.102.25.3032. PMID  11120691.
  7. ^ A b C Chaitman BR (2003). „Přehled výsledků studie GUARDIAN: klinické důsledky a význam zvýšené perioperační CK-MB na 6měsíční přežití“. Journal of Cardiac Surgery. 18 Suppl 1 (Suppl 1): 13–20. doi:10.1046 / j.1540-8191.18.s1.3.x. PMID  12691375.
  8. ^ A b Boyce SW, Bartels C, Bolli R, Chaitman B, Chen JC, Chi E a kol. (Srpen 2003). „Dopad inhibice výměny sodík-vodík kariporidem na smrt nebo infarkt myokardu u vysoce rizikových pacientů s chirurgickým zákrokem CABG: výsledky chirurgické kohorty CABG ve studii GUARDIAN“. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 126 (2): 420–7. doi:10.1016 / s0022-5223 (03) 00209-5. PMID  12928639.
  9. ^ Karmazyn M (květen 2000). "Farmakologie a klinické hodnocení kariporidu pro léčbu onemocnění koronárních tepen". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 9 (5): 1099–108. doi:10.1517/13543784.9.5.1099. PMID  11060730. S2CID  19514839.
  10. ^ Gruberg, L. EXPEDICE: Inhibice výměny sodík-proton k prevenci koronárních příhod při akutních srdečních stavech. v Vědecká zasedání American Heart Association 2003. 2003.
  11. ^ A b C Mentzer RM, Bartels C, Bolli R, Boyce S, Buckberg GD, Chaitman B a kol. (Duben 2008). „Inhibice výměny sodík-vodík kariporidem ke snížení rizika ischemických srdečních příhod u pacientů podstupujících bypass koronární arterie: výsledky studie EXPEDITION“. Annals of Thoracic Surgery. 85 (4): 1261–70. doi:10.1016 / j.athoracsur.2007.10.054. PMID  18355507.
  12. ^ Avkiran M, Cook AR, Cuello F (duben 2008). "Cílení regulace Na + / H + výměníku pro ochranu srdce: přístup RSKy?". Současný názor na farmakologii. 8 (2): 133–40. doi:10.1016 / j.coph.2007.12.007. PMID  18222727.
  13. ^ EP 0589336 Hans-Jochen J, Weichert A, Kleeman HW, Heinrich E, Scholz W, Udo A, „Benzoylguanidines, Process for their Preparation and their Use as Antiarytmical Agents.“, Publikováno 8. ledna 1997