CD-NP - CD-NP - Wikipedia

CD-NP (chimérický natriuretický peptid), také známý jako cenderitid, je román natriuretický peptid vyvinutý společností Klinika Mayo jako potenciální léčba pro srdeční selhání.[1][2][3] CD-NP je vytvořen fúzí 15 aminokyselinového C-konce DNP s plným CNP struktura[2] oba peptidy, které jsou pro člověka endogenní. Tato peptidová chiméra je duální aktivátor natriuretických peptidových receptorů NPR-A a NPR-B, a proto vykazuje natriuretikum a diuretický vlastnosti DNP, stejně jako antiproliferativní a antifibrotické vlastnosti CNP.[1][3]

Molekulární problém: fibróza

Když čelíme tlakovému přetížení, srdce se pokouší kompenzovat celou řadu strukturálních změn, včetně hypertrofie kardiomyocytů a zvýšení proteinů extracelulární matrix (ECM).[4][5] Rychlá akumulace proteinů ECM způsobuje nadměrné množství fibróza což má za následek sníženou poddajnost myokardu a zvýšenou tuhost myokardu.[5][6] Přesné mechanismy podílející se na nadměrné fibróze nejsou plně pochopeny, ale existují důkazy, které podporují zapojení z místních růstových faktorů FGF-2, TGF-beta a růstový faktor odvozený z krevních destiček.[7][8][9] TGF-β1 hraje důležitou roli v srdeční remodelaci prostřednictvím stimulace proliferace fibroblastů, depozice ECM a hypertrofie myocytů.[10][11][12] Nárůst v TGF-beta 1 exprese v tlaku přetěžovaném srdci koreluje se stupněm fibrózy, což naznačuje účast TGF-beta 1 na postupu od kompenzované hypertrofie k selhání.[13][14] Autokrinním mechanismem působí TGF-beta 1 fibroblasty vazbou na TGF-beta 1 receptory 1 a 2. Po aktivaci receptoru transkripční faktor spojený s receptorem Smad se stává fosforylovaný a spolupracovníci s Co-Smad.[15] Tento nově vytvořený komplex Smad-Co-Smad vstupuje do jádra, kde působí jako transkripční faktor modulující genovou expresi.[15]Srdeční remodelace ECM je také regulována cestou CNP / NPR-B, jak ukazují zlepšené výsledky v transgenní myši s nadměrnou expresí CNP podrobené infarktu myokardu.[16][17] Vazba CNP na NPR-B katalyzuje syntézu cGMP, který je zodpovědný za zprostředkování antifibrotických účinků CNP.[18]Fibrotická srdeční tkáň je spojena se zvýšeným rizikem komorové dysfunkce, která může nakonec vést k srdeční selhání.[5][19] Antifibrotické strategie jsou tedy slibným přístupem v prevenci a léčbě srdeční selhání.

Molekulární mechanismus

Protože CD-NP interaguje s NRP-A i NRP-B, má tento lék antifibrotický potenciál.[1] Vazba CD-NP na NRP-B vyvolává antifibrotickou reakci katalyzováním tvorby cGMP podobná odpovědi pozorované u endogenního CNP. Navíc in vitro studie lidských fibroblastů ukazuje, že CD-NP klesá TGF-beta 1 indukovaný kolagen Výroba.[1][20] Tyto dva navrhované mechanismy ilustrují terapeutický potenciál pro snížení fibrotické remodelace v hypertenzní srdce. Díky kombinovaným účinkům CNP a DNP má léčba CD-NP za následek snížení stresu na srdce (prostřednictvím natriurézy / diurézy) a inhibici pro-fibrotických, remodelačních drah.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E McKie a kol. (2010) „CD-NP: Inovativní designový natriuretický peptidový aktivátor částicových guanylylcyklázových receptorů pro kardiorenální onemocnění.“ Curr Heart Fail Rep. 7: 93-99
  2. ^ A b Lisy a kol. (2008) „Design, syntéza a působení nového chimérického natriuretického peptidu: CD-NP.“ J Am Coll Cardiol 52: 60-68
  3. ^ A b Dickey a kol. (2008) „Nové bifuncitonální natriuretické peptidy jako potenciální terapeutika.“ J Biol Chem 283: 35003-35009
  4. ^ Bonnin et al (1981) „Syntéza a obsah kolagenu v hypertrofii pravé komory u psa.“ Am J Physiol 10: 703-13
  5. ^ A b C Averil a kol. (1976) Srdeční výkon u potkanů ​​s renální hypertenzí "Circ Res 38: 280-288
  6. ^ Weber a kol. (1989) „Srdeční intersticium ve zdraví a nemoci“ JACC 13: 1637-1652
  7. ^ Creemers EE, Pinto YM. Molekulární mechanismy, které kontrolují intersticiální fibrózu v tlaku přetěžovaném srdci. Cardio Res 2001; 89: 265-272
  8. ^ Weber KT, Swamynathan, SK, Guntaka, RV a Sun Y. Angiotensin II a homeostáza extracelulární matrice. Int J Biochem Cell Biol 1999. 31: 395–403
  9. ^ Swaney JS, Roth DM, Olson ER, Naugle JE, Meszaros JG, Insel PA. 2005. Inhibice tvorby srdečních myofibroblastů a syntézy kolagenu aktivací a nadměrnou expresí adenylyl cyklázy. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102: 437–442
  10. ^ Villarreal FJ, Lee AA, Dillmann WH, Giordano FJ. Nadměrná exprese lidského transformujícího růstového faktoru beta 1 zprostředkovaná adenovirem v srdečních fibroblastech potkanů, myocytech a buňkách hladkého svalstva. J Mol Cell Cardiol 1996; 28: 735-742
  11. ^ Eghbali M, Tomek R, Sukhatme VP, Woods C, Bhambi B. Diferenciální účinky transformujícího růstového faktoru-beta 1 a forbol myristát acetátu na srdeční fibroblasty: regulace mRNA fibrilárního kolagenu a exprese časných transkripčních faktorů. Circ Res 1991; 69: 483-490
  12. ^ Tomasek JJ, Gabbiani G, Hinz B, Chaponnier C, Brown RA. Myofibroblasty a mechanoregulace remodelace pojivové tkáně. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3: 349-363
  13. ^ Boluyt MO, O’Neill L, Meredith AL, Binf OH, Brooks WW, Conrad CH, Crow MT, Lakatta EG. Změny v expresi srdečních genů během přechodu ze stabilní hypertrofie na srdeční selhání. Circ Res 1994; 75: 23-32
  14. ^ Hein S, Arnon E, Kostin S, Schonburg M, Elsasser A, Polyakova V, Bauer EP, Klovekorn WP, Schaper J. Postup od kompenzované hypertrofie k selhání v přetlakovém lidském srdci: zhoršení struktury a kompenzační mechanismy. Kolem roku 2003; 107: 984-991
  15. ^ A b Chen YG, Hata A, Lo RS. Determinanty specificity v transdukci signálu TGF-β. Genes Dev 1998; 12: 2144-2152
  16. ^ Wang Y, de Waard MC, Sterner-Kock A, Stepan H, Schultheiss HP, Duncker DJ, Walther T. Nadměrná exprese natriuretického peptidu typu C omezená kardiomyocyty zabraňuje srdeční hypertrofii vyvolané infarktem myokardu u myší. Eur J Heart Fail 2007; 548-557
  17. ^ Langenickel TH, buttgereit J, Pagel-Langenickel I, Lindner M, Monti J, Beuerlein K, Al-Saadi N, Plehm R, Popova E, Tank J, Dietz R, Willenbrock R, Bader M. Srdeční hypertrofie u transgenních potkanů ​​exprimujících dominantní negativní mutant natriuretického peptidového receptoru B. PNAS 2006; 103: 4735-4740
  18. ^ Potter LR, Yoder AR, Flora AR, Antos LK, Dickey DM. Natriuretické peptidy: jejich struktury, receptory, fyziologické funkce a terapeutické aplikace. Handb Exp Pharmacol 2009; 191: 341-366
  19. ^ Kenchaiach S, Pfeffer MA. Srdeční remodelace u systémové hypertenze. Med Clin North Am 2004; 88: 115-130
  20. ^ Ichiki T, Huntley BK, Sangaralingham SJ. Nový designový natriuretický peptid CD-NP potlačuje produkci kolagenu typu I indukovanou TGF-beta 1 v lidských srdečních fibroblastech. Selhání karty J 2009; 15: S34