Bischolin tetrathiomolybdenan - Bis-choline tetrathiomolybdate

Bischolin tetrathiomolybdenan
Bis-cholin tetrathiomolybdate (molekulární struktura) .png
Klinické údaje
Obchodní názvySnížit rychlost
Ostatní jménaCholin tetrathiomolybdenan; ATN-224; WTX101
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC10H28MoN2Ó2S4
Molární hmotnost432.54 g · mol−1
3D model (JSmol )

Bischolin tetrathiomolybdenan (nebo tiomolibdát USAN, jméno výrobku Snížit rychlost), je sůl z tetrathiomolybdenan (TTM, MoS42−) a cholin v současné době vyšetřován jako léčba proti Wilsonova nemoc, vzácné a potenciálně smrtelné onemocnění, při kterém tělo nedokáže regulovat měď. Wilsonova nemoc je autozomálně recesivní genetický porucha, která se projevuje vážnou jaterní, neurologické nebo psychiatrické příznaky. Nemoc je smrtelná, pokud není diagnostikována a neléčí se. Odhaduje se, že přibližně 1 jedinec z každých 30 000 na celém světě má Wilsonovu chorobu, což odpovídá přibližně 15 000[je nutné ověření ] jednotlivců v Evropské unii a přibližně 11 000[je nutné ověření ] ve Spojených státech.[1]

Bis-cholin tetrathiomolybdate byl hodnocen v klinické testy u pacientů s různými formami rakovina[2][3][4] a obdržel označení osiřelého v USA a EU jako potenciální terapie proti Wilsonově nemoci.[5][6]

Bis-cholin-tetrathiomolybdenan je odmasťovací léčba v klinický vývoj proti Wilsonově nemoci pod krycím názvem WTX101 od Wilson Therapeutics AB. Společnost Wilson Therapeutics byla založena HealthCap v roce 2012.

Mechanismus účinku

Tetrathiomolybdate má jedinečný mechanismus účinku kterými selektivně tvoří vysoce stabilní komplexy s mědí a bílkovinami. Předpokládá se, že tyto komplexy jsou primárně vylučovány prostřednictvím žluč obnovením normální cesty vylučování mědi, která je narušena u pacientů s Wilsonovou chorobou.[7][8][9]

Vazba a vylučování mechanismus WTX101 je stabilní; zatímco mnoho činidel pro odstraňování mědi tvoří nestabilní komplexy, které se vylučují močí.[10]

Výsledky klinických studií a probíhající studie

V listopadu 2014 multicentrická otevřená studie fáze 2 přijímala nově diagnostikované pacienty s Wilsonovou chorobou ve věku 18 let a starší, aby vyhodnotili účinnost a bezpečnost podávání bis-cholin tetrathiomolybdenanu po dobu 24 týdnů.[11][12]

Od roku 2016 byl tetrathiomolybdenan testován na více než 500 pacientech po dobu až sedmi let, zejména v onkologie[2][3][4][13][14][15][16][17][18][19] a Wilsonova nemoc,[20][21][22][23] stejně jako některé další klinické patologie.[24][25]

Data naznačují, že bis-cholin tetrathiomolybdenan může rychle snížit a regulovat hladiny volné toxické mědi a zlepšit klinické příznaky u pacientů s Wilsonovou chorobou. Data také naznačují, že je obecně dobře snášena a má potenciál pro snížení rizika neurologického zhoršení po zahájení léčby ve srovnání se stávajícími terapiemi.[21][22][23]

Dávkování

Předchozí klinické studie s bis-cholin tetrathiomolybdenanem u onkologických pacientů ukázaly, že může snížit a udržovat hladinu mědi pomocí perorálního dávkování jednou nebo dvakrát denně.[3][4] Toto je důležité zjištění, protože neléčená Wilsonova choroba může vést k smrti během několika let od nástupu příznaků,[26] a užívání léků by mělo pokračovat po celou dobu životnosti pacienta. Trpěliví dodržování je zásadní pro klinické zlepšení a je to zvláštní výzva pro pacienty s Wilsonovou chorobou, kteří užívají léčbu odstraňováním mědi.[27]

Reference

  1. ^ Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML (únor 2007). „Wilsonova nemoc“. Lanceta. 369 (9559): 397–408. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 60196-2. PMID  17276780.
  2. ^ A b Berenson JR, Boccia RV, Bashey A, Levine AM, Koc ON, Callahan JA, Mazar AP, Reich SD (2006). „Fáze I Studie inhibitoru [Cu, Zn] superoxiddismutázy (SOD1) ATN-224 (bis-cholin tetrathiomolybdenan) u pacientů s prezentací pokročilých hematologických malignit na výročním zasedání Amer Soc Hematol 2006“. Krev. 108. Abstrakt 2593.
  3. ^ A b C Lin J, Zahurak M, Beer TM, Ryan CJ, Wilding G, Mathew P a kol. (Červenec 2013). „Nekomparativní randomizovaná studie fáze II se 2 dávkami ATN-224, inhibitoru superoxidu měďno-zinečnatého dismutázy, u pacientů s biochemicky recidivujícím hormonálně naivním karcinomem prostaty. Urologická onkologie. 31 (5): 581–8. doi:10.1016 / j.urolonc.2011.04.009. PMC  3227793. PMID  21816640.
  4. ^ A b C Lowndes SA, Adams A, Timms A, Fisher N, Smythe J, Watt SM a kol. (Listopad 2008). „Fáze I studie mědi vázajícího činidla ATN-224 u pacientů s pokročilými solidními tumory“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (22): 7526–34. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0315. PMID  19010871.
  5. ^ Veřejné shrnutí stanoviska k označení pro vzácná onemocnění: Cholin tetrathiomolybdenan pro léčbu Wilsonovy choroby, EMA / COMP / 795268/2012, ATN-224, 18. února 2013.
  6. ^ Označení a schválení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění: cholin tetrathiomolybdenan, US Food and Drug Administration, 25. srpna 2011
  7. ^ Komatsu Y, Sadakata I, Ogra Y, Suzuki KT (únor 2000). "Vylučování mědi v komplexu s thiomolybdenanem do žluči a krve u LEC krys". Chemicko-biologické interakce. 124 (3): 217–31. doi:10.1016 / s0009-2797 (99) 00159-3. PMID  10728780.
  8. ^ McQuaid A, Mason J (únor 1991). „Srovnání účinků penicilaminu, trientinu a trithiomolybdenanu na metalothionein značený [35S] in vitro; důsledky pro léčbu Wilsonovy choroby“. Journal of Anorganic Biochemistry. 41 (2): 87–92. doi:10.1016 / 0162-0134 (91) 80002-r. PMID  2033396.
  9. ^ Ogra Y, Ohmichi M, Suzuki KT (říjen 1995). "Systémové dispozice molybdenu a mědi po injekci tetrathiomolybdenanu u potkanů ​​LEC". Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 9 (3): 165–9. doi:10.1016 / S0946-672X (11) 80042-8. PMID  8605606.
  10. ^ Říha M, Karlíčková J, Filipský T, Macáková K, Hrdina R, Mladěnka P (červen 2013). „Nová metoda pro rychlé hodnocení chelatace mědi potvrdila nízkou afinitu D-penicilaminu k mědi ve srovnání s trientinem a 8-hydroxychinolinem“. Journal of Anorganic Biochemistry. 123: 80–7. doi:10.1016 / j.jinorgbio.2013.02.011. PMID  23563391.
  11. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02273596 pro "Studii účinnosti a bezpečnosti WTX101 u dospělých pacientů s Wilsonovou chorobou" na ClinicalTrials.gov
  12. ^ „Klinické studie s Wilsonovou chorobou. Studie fáze 2 u nově diagnostikovaných pacientů s Wilsonovou chorobou s WTX101 (tetrathiomolybdenanem)“. Asociace Wilsonovy choroby. 2009. Archivovány od originál dne 02.02.2015.
  13. ^ Brewer GJ, Dick RD, Grover DK, LeClaire V, Tseng M, Wicha M a kol. (Leden 2000). „Léčba metastatického karcinomu tetrathiomolybdenanem, antikorozním, antiangiogenním činidlem: studie I. fáze“. Klinický výzkum rakoviny. 6 (1): 1–10. PMID  10656425.
  14. ^ Gartner EM, Griffith KA, Pan Q, Brewer GJ, Henja GF, Merajver SD, Zalupski MM (duben 2009). „Pilotní studie antiangiogenního činidla snižujícího měď tetrathiomolybdenanu v kombinaci s irinotekanem, 5-flurouracilem a leucovorinem pro metastazující kolorektální karcinom“. Investigational New Drugs. 27 (2): 159–65. doi:10.1007 / s10637-008-9165-9. PMC  4171042. PMID  18712502.
  15. ^ Henry NL, Dunn R, Merjaver S, Pan Q, Pienta KJ, Brewer G, Smith DC (2006). „Fáze II studie deplece mědi s tetrathiomolybdenanem jako strategií antiangiogeneze u pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty“. Onkologie. 71 (3–4): 168–75. doi:10.1159/000106066. PMID  17641535.
  16. ^ Jain S, Cohen J, Ward MM, Kornhauser N, Chuang E, Cigler T a kol. (Červen 2013). „Deplece mědi spojená s tetrathiomolybdenanem snižuje cirkulující endotelové progenitorové buňky u žen s rakovinou prsu s vysokým rizikem relapsu“. Annals of Oncology. 24 (6): 1491–8. doi:10.1093 / annonc / mds654. PMC  3707432. PMID  23406736.
  17. ^ Pass HI, Brewer GJ, Dick R, Carbone M, Merajver S (srpen 2008). "Fáze II studie s tetrathiomolybdenanem po operaci maligního mezoteliomu: konečné výsledky". Annals of Thoracic Surgery. 86 (2): 383–9, diskuse 390. doi:10.1016 / j.athoracsur.2008.03.016. PMID  18640301.
  18. ^ Redman BG, Esper P, Pan Q, Dunn RL, Hussain HK, Chenevert T a kol. (Květen 2003). „Fáze II studie s tetrathiomolybdenanem u pacientů s pokročilým karcinomem ledvin“. Klinický výzkum rakoviny. 9 (5): 1666–72. PMID  12738719.
  19. ^ Schneider BJ, Lee JS, Hayman JA, Chang AC, Orringer MB, Pickens A a kol. (Duben 2013). „Předoperační chemoradiace následovaná pooperační adjuvantní terapií tetrathiomolybdenanem, novým chelátorem mědi, pro pacienty s resekovatelnou rakovinou jícnu“. Investigational New Drugs. 31 (2): 435–42. doi:10.1007 / s10637-012-9864-0. PMC  4418641. PMID  22847786.
  20. ^ Roberts EA, Schilsky ML (červen 2008). „Diagnostika a léčba Wilsonovy choroby: aktualizace“. Hepatologie. 47 (6): 2089–111. doi:10,1002 / hep. 22261. PMID  18506894.
  21. ^ A b Brewer GJ, Askari F, Dick RB, Sitterly J, Fink JK, Carlson M a kol. (Srpen 2009). „Léčba Wilsonovy choroby tetrathiomolybdenanem: V. Kontrola volné mědi tetrathiomolybdenanem a srovnání s trientinem“. Translační výzkum. 154 (2): 70–7. doi:10.1016 / j.trsl.2009.05.002. PMID  19595438.
  22. ^ A b Brewer GJ, Askari F, Lorincz MT, Carlson M, Schilsky M, Kluin KJ a kol. (Duben 2006). "Léčba Wilsonovy choroby tetrathiomolybdenanem amonným: IV. Srovnání tetrathiomolybdenanu a trientinu ve dvojitě zaslepené studii léčby neurologické prezentace Wilsonovy choroby". Archivy neurologie. 63 (4): 521–7. doi:10.1001 / archneur.63.4.521. PMID  16606763.
  23. ^ A b Brewer GJ, Hedera P, Kluin KJ, Carlson M, Askari F, Dick RB a kol. (Březen 2003). „Léčba Wilsonovy choroby tetrathiomolybdenanem amonným: III. Úvodní terapie u celkem 55 neurologicky postižených pacientů a následná léčba zinkem“. Archivy neurologie. 60 (3): 379–85. doi:10.1001 / archneur.60.3.379. PMID  12633149.
  24. ^ Askari F, Innis D, Dick RB, Hou G, Marrero J, Greenson J, Brewer GJ (březen 2010). „Léčba primární biliární cirhózy tetrathiomolybdenanem: výsledky dvojitě zaslepené studie“. Translační výzkum. 155 (3): 123–30. doi:10.1016 / j.trsl.2009.09.009. PMID  20171597.
  25. ^ Vine AK, Brewer GJ (2002). „Tetrathiomolybdenan jako antiangiogenetická léčba subfoveální choroidální neovaskularizace sekundární k věkem podmíněné makulární degeneraci“. Transakce Americké oftalmologické společnosti. 100: 73–6, diskuse 76–7. PMC  1358949. PMID  12545680.
  26. ^ Członkowska A, Tarnacka B, Litwin T, Gajda J, Rodo M (červen 2005). „Wilsonova choroba - příčina úmrtnosti u 164 pacientů během pozorovacího období 1992–2003“. Journal of Neurology. 252 (6): 698–703. doi:10.1007 / s00415-005-0720-4. PMID  15742108.
  27. ^ Masełbas W, Chabik G, Członkowska A (2010). „Perzistence při léčbě pacientů s Wilsonovou chorobou“. Neurologia I Neurochirurgia Polska. 44 (3): 260–3. doi:10.1016 / s0028-3843 (14) 60040-2. PMID  20625962.