Mutace A53T - A53T Mutation - Wikipedia

Mutace A53T je bodová mutace z Alfa-synuklein protein, protein 140 aminokyselin nacházející se v presynaptických zakončeních neuronů v mozku.

Protein

Tento protein má více než jednu známou bodovou mutaci, jednou je A53T, kde je aminokyselinový zbytek 53 mutován z nativního alaninu na threonin.[1] Divoký typ alfa-synukleinu fibrily je známo, že je primární složkou Lewy těla, které se nacházejí v mozku Parkinsonova choroba pacientů. Ukázalo se, že mutace A53T má rychlejší kinetiku fibrilace než protein divokého typu. Alfa-synuklein A53T byl také spojován s časnou počáteční rodinnou Parkinsonovou chorobou.[2] Pokrok v technologii umožnil vývoj transgenních myší exprimujících alfa-synuklein A53T, které byly použity v několika studiích Parkinsonovy nemoci.[3][4][5] Bylo prokázáno, že divoký typ alfa-synukleinu před vytvořením plných fibril tvoří oligomerní druhy nazývané protofibrily. Výzkum byl proveden za účelem testování hypotézy, že oligomerní druhy protofibril jsou spíše neurotoxické než druhy fibrilární.[6][7][8] Elektronová mikroskopie odhalila, že mutantní protein A53T snadno vytvořil prstencové a tubulární protofibrily, zatímco protein divokého typu vytvořil prstencové protofibrily až po delší inkubaci.[6] Ukázalo se, že tato časná mutace na počátku zvyšuje populaci protofibril, která, pokud je toxická, zvyšuje množství toxických druhů v mozku.[9] Studium účinků alfa-synukleinu A53T na protofibrilární druhy má klinický význam, protože může být relevantním terapeutickým cílem při léčbě Parkinsonovy nemoci v raném stadiu.

Reference

  1. ^ Volles MJ, Lansbury PT (2003). „Nulování na patogenní formu alfa-synukleinu a jeho mechanismus neurotoxicity u Parkinsonovy choroby“. Biochemie. 42 (26): 7871–8. doi:10.1021 / bi030086j. PMID  12834338.
  2. ^ Conway KA, Harper JD, Lansbury PT (listopad 1998). „Zrychlená tvorba fibril in vitro mutantním alfa-synukleinem spojená s časným nástupem Parkinsonovy choroby“. Přírodní medicína. 4 (11): 1318–20. doi:10.1038/3311. PMID  9809558.
  3. ^ Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002). "Neuronální alfa-synukleinopatie s těžkou poruchou pohybu u myší exprimujících A53T lidský alfa-synuklein". Neuron. 34 (4): 521–33. doi:10.1016 / S0896-6273 (02) 00682-7. PMID  12062037.
  4. ^ Gispert S, Del Turco D, Garrett L, Chen A, Bernard DJ, Hamm-Clement J, Korf HW, Deller T, Braak H, Auburger G, Nussbaum RL (2003). „Transgenní myši exprimující mutantní A53T lidský alfa-synuklein vykazují neuronální dysfunkci v nepřítomnosti tvorby agregátů“. Molekulární a buněčné neurovědy. 24 (2): 419–29. doi:10.1016 / S1044-7431 (03) 00198-2. PMID  14572463.
  5. ^ Martin LJ, Pan Y, Price AC, Sterling W, Copeland NG, Jenkins NA, Price DL, Lee MK (2006). „U transgenních myší s alfa-synukleinem u Parkinsonovy choroby se rozvine neuronální mitochondriální degenerace a buněčná smrt“. The Journal of Neuroscience. 26 (1): 41–50. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4308-05.2006. PMC  6381830. PMID  16399671.
  6. ^ A b Lashuel HA, Petre BM, Wall J, Simon M, Nowak RJ, Walz T, Lansbury PT (2002). „Alfa-synuklein, zejména mutanti související s Parkinsonovou chorobou, tvoří pórovité prstencové a tubulární protofibrily“. Journal of Molecular Biology. 322 (5): 1089–102. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00735-0. PMID  12367530.
  7. ^ Lee HJ, Lee SJ (2002). „Charakterizace agregátů cytoplazmatického alfa-synukleinu. Tvorba vláken je úzce spojena s procesem tvorby inkluze v buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (50): 48976–83. doi:10,1074 / jbc.M208192200. PMID  12351642.
  8. ^ Conway KA, Rochet JC, Bieganski RM, Lansbury PT (2001). „Kinetická stabilizace alfa-synukleinového protofibrilu aduktem dopamin-alfa-synuklein“. Věda. 294 (5545): 1346–9. doi:10.1126 / science.1063522. PMID  11701929.
  9. ^ Volles MJ, Lee SJ, Rochet JC, Shtilerman MD, Ding TT, Kessler JC, Lansbury PT (2001). „Permeabilizace vezikul protofibrilárním alfa-synukleinem: důsledky pro patogenezi a léčbu Parkinsonovy choroby“. Biochemie. 40 (26): 7812–9. doi:10.1021 / bi0102398. PMID  11425308.