Hlavní zkušební soubor - Trial master file - Wikipedia

Aby bylo možné splnit vládní regulační požadavky týkající se klinických hodnocení, musí každá organizace zapojená do klinických hodnocení udržovat a ukládat určité dokumenty, obrázky a obsah související s klinickým hodnocením. V závislosti na regulační jurisdikci mohou být tyto informace uloženy v hlavní zkušební soubor nebo TMF, který má dnes podobu elektronický zkušební hlavní soubor (eTMF). The Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) zveřejnila konsolidované pokyny pro průmysl dne Správná klinická praxe v roce 1996 s cílem poskytnout jednotný standard pro Evropskou unii, Japonsko a Spojené státy americké s cílem usnadnit vzájemné uznávání klinických údajů regulačními orgány v těchto jurisdikcích. Tento dokument s pokyny stanovil ve všech regionech ICH požadavek na vytvoření hlavních souborů zkušebních dokumentů obsahujících základní dokumenty, které jednotlivě a společně umožňují hodnocení průběhu pokusu a kvality získaných údajů.^[2] V některých jurisdikcích, například v USA, neexistuje žádný konkrétní požadavek na hlavní zkušební soubor. Pokud však regulační úřad vyžaduje dodržování ICH GCP, pak existuje požadavek na vytvoření a údržbu hlavního souboru zkušební verze.^[2]

Dějiny

V klinickém hodnocení zahrnujícím lidské subjekty musí být v souladu s příslušnými mezinárodními a místními předpisy vytvořen soubor obsahu známý jako hlavní soubor hodnocení (TMF). TMF jsou souborem dokumentů a dalších artefaktů, které „jednotlivě i společně umožňují hodnocení průběhu pokusu a kvality získaných údajů. Tyto dokumenty slouží k prokázání souladu vyšetřovatele, sponzora a monitoru s normami Good Clinical Praxe a se všemi příslušnými regulačními požadavky. “^[1]Historicky byly TMF soubory papírového obsahu uložené ve fyzických kartotékách, centrálních kartotékách nebo v regálech. Velikost a složitost TMF je přímo úměrná délce a složitosti pokusu.^{[Citace je zapotřebí ]} TMF je aktivně vytvářen během zkušebního období a musí být udržován během období po zkušebním období pro případnou kontrolu regulačních agentur v souladu s GCP a místními předpisy. Názvy a požadavky obsahu TMF se tradičně liší od sponzora k sponzorovi, což vytváří vysokou míru variability a nekonzistence.

Definice TMF

Hlavní soubor studie obsahuje základní dokumenty pro klinické hodnocení, které mohou podléhat dohledu regulační agentury. V Evropské unii (EU) mají TMF odlišnou definici a soubor požadavků než v USA. Směrnice Evropské komise 2005/28 / ES 63 V kapitole 4 uvádí, že „hlavní složka hodnocení se skládá ze základních dokumentů, které umožňují hodnocení jak provádění klinického hodnocení, tak kvality poskytovaných údajů. Tyto dokumenty prokazují, zda zkoušející a zadavatel dodrželi zásady a pokyny správné klinické praxe a příslušné požadavky. ““ Americká FDA uznává použití TMF jako významnou informaci, ale na rozdíl od EU s jejím nařízením o TMF neexistuje v americkém Kodexu federálních předpisů žádný formální požadavek na údržbu základních dokumentů v TMF v klinických studiích se sídlem v USA. Jelikož však americký úřad FDA vyžaduje, aby byly zkoušky prováděny v souladu s ICH GCP, lze očekávat, že bude vytvořen a udržován hlavní soubor zkušebního stavu v souladu s těmito pokyny.

Obsah TMF

USA, EU a Japonsko podporují Mezinárodní konferenci o harmonizaci nebo ICH. ICH zveřejnila minimální soubor základních dokumentů pro TMF. Minimální základní dokumenty, které jsou vyžadovány pro registraci farmaceutických produktů určených pro humánní použití, jsou specifikovány v dokumentu „ICH Good Clinical Practices“, vydaném v roce 1997 ICH.^[2] Příklad základních dokumentů ICH, které by byly vyžadovány v jakémkoli klinickém hodnocení založeném na USA, EU nebo Japonsku, by zahrnoval: podepsaný protokol, osvědčení o auditu, protokol registrace subjektu. Přestože pokyny ICH platí pro tři pojmenované regiony ICH, mnoho dalších zemí souhlasilo s dodržováním těchto pokynů a začlenilo tyto zásady do svých vnitrostátních právních předpisů o léčivých přípravcích. Vytvoření TMF a zahrnutí základních dokumentů ICH je založeno na uvážení regulační agentury pro zemi, ve které se klinické hodnocení provádí. Kromě toho bude podání marketingové aplikace obvykle vyžadovat soulad s regulačními požadavky dané země, včetně požadavků specifických pro obsah TMF.

Úsilí o klasifikaci obsahu TMF

Vzhledem k tomu, že požadavek na udržování TMF obsahující základní záznamy byl zdokumentován v konsolidovaném pokynu ICH GCP E6 v roce 1996, sponzoři zkušebního provozu se snažili přesně určit, jaký obsah by TMF měl obsahovat. ICH E6 obsahuje podrobnosti pouze o minimálním seznamu obsahu a žádný jiný předpis nebo směrnice neposkytuje komplexní seznam obsahu TMF. V důsledku nesrovnalostí, které se v tomto odvětví objevovaly, se průmyslová skupina skládající se z asi 20 členů z Drug Information Association (DIA) rozhodla vytvořit standardní seznam obsahu pro TMF. Tým referenčních modelů TMF byl vytvořen v roce 2009 v rámci komunity DIA pro správu dokumentů a záznamů. První verze Referenční model TMF (TMF RM)^[5] byla vydána v červnu 2010 a byla aktualizována v únoru 2011 (v1.1) na základě zpětné vazby poskytnuté regulačními orgány a znovu v prosinci 2011 (v1.2) na základě zpětné vazby poskytnuté uživateli modelu, protože jej používali v rámci jejich příslušné organizace strukturovat své papírové a elektronické TMF. v2.0 v červnu 2012 a zahrnoval rozšíření referenčního modelu. Artefakty, termín používaný pro typy obsahu, byly přidány pro soubory stránek Investigator, zkoušky zařízení a studie zahájené vyšetřovatelem. Rozsah metadat v modelu byl ve verzi 2.0 také rozšířen o zkušební proces, ke kterému je každý artefakt TMF přidružen. V červnu 2015 v3.0^[3] referenčního modelu TMF. v3.0 obsahuje opatření pro subklasifikaci artefaktů; identifikovány jako dílčí artefakty. Oddíl 01.03 (Zkušební výbory) byl revidován, aby poskytl další flexibilitu, která umožňuje spravovat neomezený počet výborů v rámci TMF se společnou klasifikační strukturou. Zahrnovalo také 12 nových artefaktů, 8 odstraněných artefaktů a 1 přeřazený artefakt. DIA na svých webových stránkách uvádí: „Referenční model TMF poskytuje příležitost pro standardizaci v celém odvětví a může jej použít jakákoli společnost v elektronickém nebo papírovém formátu. '.^[5] Zatímco DIA nemá zavedené formální, veřejné a otevřené standardy pro vývoj formální publikované normy, použití referenčního modelu pomáhá průmyslu standardizovat obsah hlavního souboru hodnocení, nomenklatury pro hodnocení artefakty hlavního souboru a o použité taxonomii. Pro účely objasnění nemá DIA nebo členové projektu referenčního modelu v úmyslu považovat referenční model TMF za formální standard.

V roce 2010 byl eTMF.org vytvořen jako neziskové úsilí „Vyvíjet a publikovat kandidátský standard, který umožní globální výměnu, vyhledávání a načítání souborů TMF.^[6] Web eTMF.org v říjnu 2010 zveřejnil bílou knihu o tom, jak lze papírový obsah TMF organizovat a nasadit v elektronických systémech pomocí otevřeného, ​​strojově čitelného systému klasifikace obsahu založeného na standardech.^[7] V září 2013 zahájila nezisková organizace CareLex iniciativu v oblasti norem eTMF v rámci organizace norem OASIS s cílem vyvinout konzistentní strojově čitelný model klasifikace obsahu pro eTMF.^[8]Odůvodnění vytvoření referenčního modelu TMF Tato iniciativa neobdržela podporu průmyslu a je nyní účinně demontována.

TMF obsahuje soubor sponzorů a zúčastněných zkoušejících, který jednotlivě a společně umožňuje hodnocení průběhu klinického hodnocení a kvality získaných údajů. Tyto dokumenty slouží k prokázání souladu s normami GCP a se všemi příslušnými regulačními požadavky.^[1] Je součástí důkazů poskytovaných k regulační inspekci, která ověřuje, že členové zkušebního týmu: zajistili ochranu subjektu, soulad s předpisy / správnou klinickou praxí a že byla vytvořena vědecky podložená data o prospěchu a riziku. Zatímco ICH GCP E6 uvádí podrobnosti o minimálních základních dokumentech, adresuje pouze podmnožinu obsahu TMF, který je nutné vytvořit a zpřístupnit ke kontrole. Požadavky na dokumentaci pro nastavení a údržbu systémů jakosti, elektronických systémů, monitorování bezpečnosti a prokázání adekvátní a dobře kontrolované zkoušky, abychom jmenovali alespoň některé, existují v různých předpisech v mnoha zemích nebo regionech, ale nejsou výslovně popsány v ICH GCP E6. Protože pro TMF neexistoval žádný komplexní, běžný průmyslový model nebo osvědčená praxe, cílem TMF RM je poskytnout jednotnou jednotnou interpretaci předpisů regionů ICH jako seznam typů dokumentů, který by byl akceptován všemi klinickými zúčastněné strany, které mohou být přijaty nebo upraveny jakoukoli společností, institucí nebo organizací. Neposkytuje pokyny k procesu, kterým je obsah vytvářen, spravován nebo uchováván.

Nedostatky referenčního modelu TMF

Od května 2013 byl produkt TMF RM v2.0 k dispozici ve formátu elektronické tabulky, který je vhodný pro prohlížení lidmi. I když je TMF RM přijatelný pro papírové TMF, neexistuje podpora pro výměnu obsahu TMF mezi počítačovými systémy. Vzhledem k tomu, že TMF RM není standardem, a proto není pevně stanoven, umožňuje model TMF flexibilitu v přístupu a jakýkoli aspekt modelu lze změnit tak, aby vyhovoval potřebám jednotlivých uživatelů. I když to přináší výhody jednotlivým uživatelům, vede to k rozdílům v používání a interpretaci od jedné společnosti k druhé.

Jeden problém s použitím TMF RM jako klasifikačního modelu eTMF se týká duplicitních názvů artefaktů v TMF RM. Aktuální vydání TMF RM v3.0 obsahuje několik duplicitních názvů artefaktů, například „Communications“ nebo „General“, každý s různými kontexty a použitím, ale se stejným názvem, což činí názvy artefaktů TMF obtížnější implementovat do vyhledávání eTMF a vyhledávání, kde je požadována jedinečná sada výsledků hledání.^[9] Druhý problém s TMF RM se týká délky názvů artefaktů TMF RM - jeden název artefaktu má více než 64 znaků. Různé systémy souborů mají různá omezení hloubky cesty k názvu souboru, což vytváří potenciální problémy a omezení na základě používané hierarchie systému souborů.^[10] Zatřetí, s ohledem na použití referenčního modelu TMF jako schématu databáze nelze tabulku TMF RM v3.0 použít bez ruční úpravy jako klasifikační taxonomie v elektronické databázi.^[11] Elektronické systémy, které nejsou založeny na standardech interoperability, často nejsou schopny komunikovat s jinými systémy nebo aplikacemi.^[12] TMF RM v současné době postrádá kontrolovanou slovní zásobu založenou na publikovaných standardech, což znamená, že obsah indexovaný pomocí názvů a pojmů artefaktu TMF RM by mohl vrátit duplicitní záznamy, nesprávné záznamy nebo vůbec žádné záznamy, pokud nebude model správně implementován.^[13] TMF RM neposkytuje standardizované metody pro výměnu modelu TMF, s výjimkou výměny kopií tabulkových modelů modelů TMF. Dnes internetové standardy, jako jsou ty, které podporuje W3C jsou využívány pro interoperabilní elektronickou výměnu nad staršími manuálními přístupy k výměně informací.

Vývoj standardů a protokolů pro výměnu obsahu eTMFVe snaze zajistit interoperabilitu dat eTMF mezi účastníky klinických studií zahájila v září 2013 nezisková organizace CareLex iniciativu v oblasti standardů eTMF v rámci organizace pro vývoj standardů OASIS Open pro vývoj globálního standardu eTMF ISO podporujícího bezproblémovou výměnu a přenositelnost obsahu eTMF. CareLex a SureClinical Inc jsou zakládajícími sponzory iniciativy standardů eTMF s účastí na přípravě kontrolované slovní zásoby Národním onkologickým institutem. ^[4][5]Stanoveným cílem iniciativy standardů eTMF je „definovat otevřený, mezinárodně uznávaný standard, který zajistí interoperabilitu informací mezi zúčastněnými stranami klinického hodnocení v průmyslu BioPharma.“ Podle zápisů z technického výboru pro standardy OASIS eTMF koordinuje iniciativa v oblasti standardů úsilí sponzorů klinických studií, CRO, výzkumných organizací a prodejců o vytvoření normy ISO. ^[6] Toto úsilí neobdrželo průmyslovou podporu a bylo nyní demontováno a nahrazeno mechanismem výměny referenčních modelů TMF. ^[7]

Od února 2014 zahrnuje částečný seznam členů standardní technické komise OASIS eTMF standardy CareLex, EMC, Forte Research, HL7, Mayo Clinic, Oracle, Paragon Solutions, Safe-BioPharma, SterlingBio a SureClinical. National Cancer Institute pracoval s týmem OASIS na přípravě podmínek eTMF. Technický výbor byl uzavřen správou TC bez zveřejnění normy dne 17. listopadu 2017 a již není aktivní. ^[8]

V červnu 2018 zveřejnil projektový tým TMF Reference Model specifikaci ^[9] a příklad výměnného souboru XML ^[10] pro standard mechanismu výměny eTMF ^[11] na globálním setkání DIA v Bostonu v USA. Použití tohoto standardu pomůže usnadnit výměnu obsahu TMF mezi systémy.

TMF Poslední vývoj

V únoru 2013 EMA (Evropská agentura pro léčivé přípravky) vytvořila návrh pokynu, který uznává význam a právní rovnocennost TMF a eTMF, a poskytla pokyny organizacím implementujícím TMF a systémy eTMF. V dokumentu pokynů inspektoři EMA uvádějí, že papírové dokumenty TMF mohou být uloženy v elektronických systémech eTMF a po tomto procesu může být papír zničen. Používání systémů eTMF pro elektronická úložiště plně podporuje EMA v klinických studiích jako náhrada za papír. V upozornění upozorňuje agentura na problémy s kvalitou TMF a eTMF kvůli kvalitě dokumentů a nesrovnalostem, jako jsou chybějící stránky, nesprávné označení nebo chybějící dokumenty.^[16] V dubnu 2014 Evropský parlament schválil nařízení (EU) č. 536/2014 o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků, kterým se zrušuje směrnice 2001/20 / ES.^[17] Článek 57 nařízení vyžaduje, aby TMF „vždy obsahoval základní dokumenty týkající se daného klinického hodnocení, které umožňují ověřit provedení klinického hodnocení a kvalitu generovaných údajů“, což potvrzuje, že hlavní soubor hodnocení by měl být udržováno současně. Článek 58 vyžaduje, aby „zadavatel a zkoušející archivovali obsah hlavního spisu klinického hodnocení po dobu nejméně 25 let po skončení klinického hodnocení.“ Tento požadavek definuje minimální dobu uchovávání v celé EU pro všechny hlavní soubory klinických hodnocení, bez ohledu na to, zda údaje následně podporují schválení registrace.

Společnosti

Mnoho smluvních výzkumných organizací (CRO) poskytuje služby správy dokumentů na podporu správy hlavních zkušebních souborů. Kromě toho existuje malý počet specializovaných společností, které se konkrétně zaměřují na hlavní zkušební soubor. Mezi jejich služby patří procesní a kvalitní poradenství, správa a ukládání obsahu hlavního souboru zkušební verze a poskytování technologických řešení pro správu dokumentů hlavního souboru zkušební verze (eTMF).

Reference

1. Referenční model TMF

2. Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/28 / ES 63 Kapitola 4

3. Pokyny FDA USA pro průmysl

4. Referenční model TMF 2.0

5. Evropská agentura pro léčivé přípravky, 9. Problémy zjištěné u zkušebních hlavních souborů z inspekcí GCP, leden 2013

6. Předpisy Evropské unie