Tirandamycin - Tirandamycin

Obrázek 1. Rodina struktur tirandamycinu
Obrázek 2. Biosyntetická dráha tirandamycinu
Obrázek 3. Aktivita TrdL in vitro
Obrázek 4. Posttranslační úpravy TamI a TamL

Tirandamyciny jsou malá skupina přírodních produktů, které obsahují bicyklický ketální systém a část kyseliny tetramové, přičemž druhá z nich se nachází v různých přírodních produktech z různých zdrojů a vyznačuje se 2,4-pyrrolidindionovým kruhovým systémem.[1] Členové této konstrukční rodiny prokázali širokou škálu biologické aktivity stejně jako v antiparazitárních, antifungálních a anti-HIV hodnoceních a navíc prokázaly potenciální užitečnost kvůli jejich silné antibakteriální vlastnosti.[2] Streptolydigin Je známo, že analog tirandamycinů funguje jako antibakteriální látka tím, že inhibuje kroky iniciace a prodloužení transkripce RNA polymerázy.[3] Strukturní diverzita v rodině tirandamycinů pochází z různých oxidačních vzorů pozorovaných v systému bicykcického ketalu a tyto modifikace jsou určujícími rysy pro bioaktivitu spojenou s těmito molekulami.[4][5]

Biosyntéza

V první studii, která zkoumala genový klastr pro produkci tirandamycinu, Carlson et al. použité primery specifické pro ketosyntáza (KS) domény a Enzymy CYP450 zkoumat DNA z Streptomyces sp. 307-9, dříve určený producent různých analogů tirandamycinu.[6] Zjistili, že shluk genu tirandamycinu je a Hybrid PKS-NRPS který kóduje tři proteiny se dvěma, dvěma a čtyřmi PKS moduly a jedním dalším proteinem obsahujícím modul NRPS. Také to, že moduly 0, 2, 6 a 7 domén AT jsou specifické pro načítání nebo rozšiřování o malonát, zatímco moduly 1, 3, 4 a 5 jsou specifické pro methyl-malonát. Doména A v modulu NRPS je specifická pro aminokyselinu glycin (Viz obrázek 2). Byly navrženy cyklizace za vzniku 2,4-pyrrolidindionového kruhu tetramových kyselin a bicyklický ketální systém, stejně jako oxidační transformace v bicyklickém skeletu, ale bylo zapotřebí dalších experimentálních důkazů.

V jiné studii Mo a kol. charakterizoval biosyntetický genový klastr tirandamycinů v Streptomyces sp. SCSIO1666 a popsal funkci jednoho z kódovaných proteinů jako na flavin-dependentní oxidoreduktázu.[7] Ukázalo se, že tento enzym je zodpovědný za krok oxidační transformace (konkrétně 10-hydroxy dehydrogenaci) na meziprodukt, který nakonec vede k konečnému produktu dráhy, a navrhuje se, aby byl tirandamycin B. Studiem metabolitů produkovaných po inaktivaci genu enzymu závislého na flavinu a an in vitro charakterizace aktivity enzymu, byli schopni dojít k závěru, že enzym oxiduje tirandamycin E nebo F na tirandamycin A nebo D (viz obrázek 3).

Ve stejném roce, Carlson et al. zveřejnil další článek, který ještě více objasnil mechanismy podílející se na tvorbě oxidovaných metabolitů.[8] Studovali působení enzymu P450 obsaženého v dráze (TamI) jeho čištěním z rekombinantního hostitele a zjistili, in vitrože může oxidovat více oxidačních kroků, konkrétně tirandamycin A na tirandamycin B a tirandamycin D na tirandamycin A, což odpovídá dvěma hydroxylacím a jedné epoxidační reakci. Bylo to poprvé, co byl popsán všestranný účinek jediného enzymu P450. Autoři také hodnotili in vitro působení flavin-dependentní oxidoreduktázy, dříve charakterizované Mo et al., proti samotným meziproduktům a za přítomnosti TamI P450, a byli schopni ukázat, že tyto enzymy spolupracují: TamI nejprve hydroxyluje C10 tirandamycinu C za vzniku tirandamycinu E, poté enzym závislý na flavinu dále oxiduje C10 na karbonyl za vzniku tirandamycinu D, který se poté stává substrátem pro TamI P450, který vloží epoxid do olefinu C11 / C12 (viz obrázek 4).

Reference

  1. ^ Xuhua Mo, Qinglian Lib a Jianhua Ju. Přirozeně se vyskytující produkty kyseliny tetramové: izolace, objasnění struktury a biologická aktivita. RSC Adv., 2014, 4, 50566-50593
  2. ^ Jacob C. Carlson, Shengying Li, Douglas A. Burr a David H. Sherman. Izolace a charakterizace tirandamycinů z mořské derivované Streptomyces sp. J. Nat. Prod. 2009, 72, 2076–2079
  3. ^ Dmitrij Temiakov, Nikolay Zenkin, Marina N. Strukturální základ transkripční inhibice antibiotikem streptolydiginem. Mol. Cell, 2009, 19, 655-666
  4. ^ Dmitrij Temiakov, Nikolay Zenkin, Marina N. Strukturální základ transkripční inhibice antibiotikem streptolydiginem. Mol. Cell, 2009, 19, 655-666
  5. ^ Jacob C. Carlson, J. L. Fortman, Yojiro Anzai, Shengying Li, Douglas A. Burr a David H. Sherman. Identifikace biosyntetického genového klastru tirandamycinu ze Streptomyces sp. 307-9. ChemBioChem 2010, 11, 564 - 572
  6. ^ Jacob C. Carlson, J. L. Fortman, Yojiro Anzai, Shengying Li, Douglas A. Burr a David H. Sherman. Identifikace biosyntetického genového klastru tirandamycinu ze Streptomyces sp. 307-9. ChemBioChem 2010, 11, 564 - 572
  7. ^ Xuhua Mo, Hongbo Huang, Junying Ma, Zhongwen Wang, Bo Wang, Si Zhang, Changsheng Zhang a Jianhua Ju. Charakterizace TrdL jako 10-hydroxydehydrogenázy a tvorba nových analogů z biosyntetické dráhy tirandamycinu. Org. Lett. 2011, 13, 2212-2215
  8. ^ Jacob C. Carlson, Shengying Li, Shamila S. Gunatilleke, Yojiro Anzai1, Douglas A. Burr, Larissa M. Podust a David H. Sherman. Biosyntéza tirandamycinu je zprostředkována společně závislými oxidačními enzymy. Nat. Chem. 2011, 3, 628-633

externí odkazy