Tbx18 transdukce - Tbx18 transduction

Tbx18 transdukce je metoda zapínání genů ve Windows srdeční sval buňky jako léčba jisté srdeční arytmie. V současné době je tato terapie ve velmi raných fázích experimentování, kdy byla aplikována pouze na hlodavce.^[1] Předtím, než bude možné tuto léčbu použít u lidí, je třeba dokončit úspěšné testy na větších zvířatech a následně klinické studie u lidí. Tato léčba je jednou z mnoha forem genová terapie které jsou v současné době zkoumány pro použití u různých nemocí.

Genová terapie Tbx18 je zaměřena na léčbu skupiny arytmií známých jako syndrom nemocného sinu. Ve zdravém srdci sinoatriální (SA) uzlové buňky fungují jako kardiostimulátor srdce a způsobují, že srdce bije v pravidelném rytmu. Přibližně 10 tisíc z 10 miliard buněk v srdci jsou uzlové buňky SA.^[2] I když tvoří relativně malou část srdce, buňky SA uzlu hrají zásadní roli ve funkci srdce. Problém syndromu nemocného sinu je, že uzel SA nefunguje správně a způsobuje nepravidelný srdeční rytmus. Léčba syndromu nemocného sinu je v současné době odstraněním nodálních buněk SA, které nefungují správně (?), A implantováním elektronického kardiostimulátoru k udržení pravidelného rytmu.^[3]

Gen Tbx18 je nezbytný pro vývoj kardiostimulátorových buněk v srdci během vývoje plodu, ale normálně není funkční po narození.^[4] Exprese Tbx18 po narození vyžaduje pro dodání genu do síňových myocytů adenovirové vektory. Transdukce Tbx18 převádí síňové svalové buňky na buňky SA uzlu, které iniciují srdeční rytmus. Upravený virus nesoucí gen Tbx18 se vstřikuje do zvířat a infikuje svalové buňky síní. Uvnitř buněk síňového svalu je exprimován gen Tbx18. Tbx18 zapíná geny, které řídí vývoj buněk uzlových buněk SA, současně vypíná geny, které vytvářejí síňové svalové buňky. Genová terapie Tbx18 byla úspěšná v srdcích hlodavců a konvertovala buňky síňového svalu na buňky SA uzlu expresí transkripčního faktoru Tbx18. Ukázalo se, že exprese Tbx18 v síňových myocytech je převádí na funkční uzlové buňky SA v experimentu prováděném na hlodavcích.^[5] Tyto převedené buňky uzlového SA jsou schopny reagovat na nervový systém, což umožňuje normální regulaci srdce.

Přenos genu adenovirového TBX18 by mohl vytvořit biologickou aktivitu kardiostimulátoru in vivo ve velkém zvířecím modelu úplného srdečního bloku. Aktivita biologického kardiostimulátoru pocházející z místa injekce intramyokardu byla evidentní u zvířat transdukovaných TBX18 počínaje dnem 2 a přetrvávala po celou dobu studie (14 dní) s minimálním použitím záložního elektronického kardiostimulátoru. Ve srovnání s kontrolami transdukovanými reportérovým genem vykazovala zvířata transdukovaná TBX18 zvýšené autonomní odpovědi a fyziologicky lepší chronotropní podporu fyzické aktivity. Buňky indukovaného sinoatriálního uzlu lze identifikovat podle jejich charakteristické morfologie v místě injekce u zvířat transdukovaných TBX18, ale ne u kontrol. Nevznikly žádné místní ani systémové obavy o bezpečnost. Minimálně invazivní přenos genu TBX18 tedy vytváří fyziologicky relevantní aktivitu kardiostimulátoru v úplném srdečním bloku, což poskytuje důkazy o terapeutickém somatickém přeprogramování v klinicky relevantním modelu onemocnění.^[6]

Aktuálně používané elektronické kardiostimulátory mají nevýhody, jako je porucha zařízení, omezená životnost baterie, nedostatečná regulace nervového systému a rizika spojená s implantací zařízení do hrudníku. Vytvoření biologického kardiostimulátoru by se mohlo ukázat jako proveditelná alternativa, která eliminuje některé problémy spojené s elektronickými kardiostimulátory. V posledních několika letech byly zkoumány různé genové a buněčné přístupy k vytvoření biologického kardiostimulátoru.^[7] Metoda zapínání genů Tbx18 v buňkách srdečního svalu je nová zkoumaná metoda, která doposud prokázala slib účinnosti.

Reference