Sekvenční model - Sequential model

The sekvenční model (také známý jako Model KNF) je teorie, která popisuje kooperativnost z proteinové podjednotky[1]. Předpokládá, že konformace proteinu se mění s každou vazbou a ligand, čímž postupně mění svůj afinita pro ligand na sousedních vazebných místech.

Vizuální reprezentace modelu KNF v tetramerickém proteinu.

Přehled

Tento model pro alosterická regulace z enzymy naznačuje, že podjednotky multimerních proteinů má dva konformační stavy.[1] Vazba ligandu způsobuje konformační změnu v ostatních podjednotkách multimerního proteinu. Ačkoli podjednotky procházejí konformačními změnami nezávisle (na rozdíl od v Model MWC ), změna jedné podjednotky zvyšuje pravděpodobnost změny ostatních podjednotek snížením energie potřebné k tomu, aby následující podjednotky podstoupily stejnou konformační změnu. Při zpracování vazba ligandu na jednu podjednotku změní tvar proteinu, čímž se zvýší termodynamicky příznivé pro ostatní podjednotky přepnout konformaci do stavu vysoké afinity. Vazba ligandu může také vést k negativní kooperativitě nebo ke snížené afinitě k ligandu v dalším vazebném místě, což je vlastnost, díky níž je model KNF odlišný od modelu MWC, což naznačuje pouze pozitivní kooperativitu.[2][3] Je pojmenován KNF po Koshland, Némethy a Filmer, kteří nejprve navrhli model.[1]

Dějiny

Afinita multimerního proteinu k ligandu se mění po navázání na ligand, což je proces známý jako kooperativita. Tento jev poprvé objevil Christian Bohr Analýza uživatele hemoglobin, jehož vazebná afinita k molekulárnímu kyslíku se zvyšuje, když kyslík váže své podjednotky.[1] The společný model (nebo model MWC nebo model symetrie) poskytuje teoretický základ pro pochopení tohoto jevu. Model navrhuje, aby multimerní proteiny existovaly ve dvou samostatných stavech, T a R. Po navázání ligandu rovnováha mezi dvěma stavy se posouvá směrem ke stavu R, o kterém se předpokládá, že je výsledkem změn konformace proteinu v důsledku vazby ligandu. Tento model je užitečný při popisu křivky sigmoidální vazby hemoglobinu.[4]

Model KNF (nebo model indukovaného přizpůsobení nebo sekvenční model) vznikl s cílem řešit možnost rozdílných vazebných stavů.[5] Model KNF, který vyvinuli Koshland, Némethy a Filmer v roce 1966, popisuje kooperativitu jako sekvenční proces, při kterém vazba ligandu mění konformaci, a tedy afinitu, proximálních podjednotek proteinu, což vede k několika různým konformacím, které mají různé afinity k daný ligand. Tento model naznačuje, že model MWC příliš zjednodušuje kooperativitu v tom, že nezohledňuje konformační změny jednotlivých vazebných míst, místo toho navrhuje jednu celoformátovou konformační změnu.[4]

Pravidla pro model KNF

Model KNF sleduje strukturní teorii indukovaného fit modelu vazby substrátu na enzym.[5] Mírná změna v konformaci enzymu zlepšuje jeho vazebnou afinitu k přechodnému stavu ligandu, čímž katalyzuje reakci. Toto navazuje na model KNF, který modeluje kooperativitu jako měnící se konformaci vazebného místa ligandu po vazbě ligandu na jinou podjednotku.

Model KNF se řídí dvěma základními předpoklady:[6]

  1. Protein existuje v jediném stavu nízké nebo vysoké afinity pro ligand, pokud není vázán na ligand
  2. Po ligaci vazebného místa se v této oblasti proteinu vytvoří konformační změna. Změna této oblasti proteinu může ovlivnit konformaci blízkých vazebných míst na stejném proteinu, čímž se změní jejich afinita k ligandu. V negativní kooperativitě jde afinita z vysoké na nízkou, zatímco v pozitivní kooperativitě jde o afinitu z nízké na vysokou.

Model KNF charakterizuje enzymy, které vykazují to, co vytvořili Koshland a Hamadi v roce 2002 jako i3 kooperativnost.[2] Tento termín se používá pouze k popisu strukturální povahy sekvenčního modelu, protože autoři neposkytují žádné další navrhované popisy ani typy spolupráce.[7] Tyto tři vlastnosti jsou následující:

  1. povaha podjednotek multimerního proteinu je taková, že jsou identické navzájem
  2. vazba ligandu indukuje konformační změna v proteinu
  3. konformační změna je intramolekulární přeskupení v proteinu

I3 povaha multimerního, kooperativně působícího proteinu je užitečná při standardizaci strukturního a fyzického základu sekvenčního modelu.

Srovnání s modelem MWC

Strukturální rozdíly

Primární rozlišovací znak mezi modelem MWC a modelem KNF spočívá v rozsahu konformačních změn.[6] Zatímco oba naznačují, že afinita proteinu k danému ligandu se mění po navázání ligandu, model MWC naznačuje, že k tomu dochází kvartérní konformační změnou, která zahrnuje celý protein, přecházející ze stavu T do zvýhodnění stavu R. Na druhé straně model KNF naznačuje, že tyto konformační změny nastávají na úrovni terciární struktury v proteinu, protože sousední podjednotky mění konformaci s postupnou vazbou ligandu.[8]

Na rozdíl od modelu MWC nabízí model KNF možnost „negativní spolupráce“.[2][6] Tento termín popisuje snížení afinity dalších vazebných míst proteinu k ligandu po navázání jednoho nebo více ligandů na jeho podjednotky. Model MWC umožňuje pouze pozitivní kooperativitu, kde jediný konformační přechod ze stavů T do R vede ke zvýšení afinity k ligandu na neligovaných vazebných místech. Vazba ligandu na stav T tedy nemůže zvýšit množství proteinu ve stavu T nebo s nízkou afinitou.

Negativní kooperativita je pozorována u řady biologicky významných molekul, včetně tyrosyl-tRNA syntetázy a glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázy.[3][6] Ve systematickém přehledu literatury, který v roce 2002 provedli Koshland a Hamadani, ve skutečnosti stejný přehled literatury, který3 kooperativita, negativně spolupracující proteiny tvoří méně než 50% vědecky studovaných proteinů, které vykazují kooperativitu, zatímco pozitivně spolupracující proteiny tvoří ostatní, o něco více než 50%.[2]

Funkční rozdíly v hemoglobinu

Hemoglobin, tetramerní protein, který transportuje čtyři molekuly kyslík, je vysoce biologicky relevantní protein, který je předmětem diskuse v allostery. Vykazuje sigmoidální vazebnou křivku, což naznačuje kooperativitu. Zatímco většina vědeckých důkazů poukazuje na společnou spolupráci,[9][10] výzkum afinit specifických hemových podjednotek ke kyslíku ukázal, že za určitých fyziologických podmínek mohou podjednotky vykazovat vlastnosti sekvenční allostery.[11]Jaderná magnetická rezonance Studie (NMR) ukazují, že v přítomnosti fosfátů vykazují odkysličené lidské hemolglobinové hemové podjednotky dospělého člověka zvýšenou afinitu k molekulárnímu kyslíku ve srovnání s beta podjednotkami. Výsledky naznačují buď modifikovaný koordinovaný model, ve kterém alfa podjednotky mají větší afinitu ke kyslíku ve kvartérním nízkoafinitním stavu T, nebo sekvenční model, ve kterém vazba fosfátů vytváří částečně oligomerizovaný stav, který stabilizuje formu s nízkou afinitou beta podjednotky, odlišné od stavu T nebo R.[11] V závislosti na fyziologických podmínkách se tedy zdá, že kombinace modelů MWC a KNF nejkomplexněji popisuje vazebné vlastnosti hemoglobinu.[9]

Reference

  1. ^ A b C Koshland, D.E., Némethy, G. a Filmer, D. (1966) Srovnání experimentálních vazebných údajů a teoretických modelů v proteinech obsahujících podjednotky. Biochemistry 5, 365–385. DOI: 10.1021 / bi00865a047
  2. ^ A b C d Koshland, Daniel E .; Hamadani, Kambiz (06.12.2002). „Proteomika a modely pro spolupráci s enzymy“. Journal of Biological Chemistry. 277 (49): 46841–46844. doi:10,1074 / jbc.R200014200. ISSN  0021-9258. PMID  12189158.
  3. ^ A b Henis, Y I; Levitzki, A (01.09.1980). „Mechanismus negativní kooperativity v glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáze odvozený z kompetitivních experimentů s ligandy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 77 (9): 5055–5059. doi:10.1073 / pnas.77.9,5055. ISSN  0027-8424. PMC  349994. PMID  6933545.
  4. ^ A b Marzen, Sarah; Garcia, Hernan G .; Phillips, Rob (2013-05-13). „Statistická mechanika modelů Monod-Wyman-Changeux (MWC)“. Journal of Molecular Biology. 425 (9): 1433–1460. doi:10.1016 / j.jmb.2013.03.013. ISSN  1089-8638. PMC  3786005. PMID  23499654.
  5. ^ A b „Model Binding Systems“. Biology LibreTexts. 2013-11-21. Citováno 2017-02-21.
  6. ^ A b C d Alan, Fersht (1999). Struktura a mechanismus ve vědě o proteinech: průvodce po enzymové katalýze a skládání proteinů. Freemane. ISBN  9780716732686. OCLC  837581840.
  7. ^ Purich, Daniel L. (2010-06-16). Kinetika enzymů: Katalýza a kontrola: Odkaz na teorii a metody osvědčených postupů. Elsevier. ISBN  9780123809254.
  8. ^ Ronda, Luca; Bruno, Stefano; Bettati, Stefano (01.09.2013). "Terciární a kvartérní účinky při alosterické regulaci zvířecích hemoglobinů". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. Proteiny vázající a snímající kyslík. 1834 (9): 1860–1872. doi:10.1016 / j.bbapap.2013.03.013. PMID  23523886.
  9. ^ A b Cui, Qiang; Karplus, Martin (25.03.2017). „Allostery and cooperativity revisited“. Věda o bílkovinách. 17 (8): 1295–1307. doi:10.1110 / ps.03259908. ISSN  0961-8368. PMC  2492820. PMID  18560010.
  10. ^ Berg, Jeremy M .; Tymoczko, John L .; Stryer, Lubert (01.01.2002). „Hemoglobin efektivně transportuje kyslík tím, že váže kyslík kooperativně“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  11. ^ A b Lindstrom, Ted (1972). "Funkční nerovnocennost alfa a beta hemů v dospělém lidském hemoglobinu". Sborník Národní akademie věd. 69 (7): 1707–1710. doi:10.1073 / pnas.69.7.1707. PMC  426783. PMID  4505648.