Kinetická logika - Kinetic logic - Wikipedia

Kinetická logika, vyvinutý společností René Thomas, je přístup kvalitativního modelování proveditelný pro dopad modelu, zpětná vazba a temporální vývoj proměnných. Používá symbolické popisy a vyhýbá se souvislým popisům, např. diferenciální rovnice Odvození dynamiky z grafů interakcí systémů není snadné. Pro diferenciální popis je třeba odvodit mnoho parametrů, i když je typ každé interakce v grafu znám. I malé úpravy parametrů mohou vést k výrazné změně dynamiky. K sestavení se používá kinetická logika oddělený modely, ve kterých tyto podrobnosti o systémech nejsou vyžadovány. Požadované informace lze odvodit přímo z grafu interakcí nebo z dostatečně explicitního slovního popisu. Zvažuje pouze prahové hodnoty prvků a k vytváření stavových tabulek používá logické rovnice. Prostřednictvím tohoto postupu je jednoduché určit chování systému.[1]

Formalismus

A. Kroky aplikace kinetické logiky
Křivka sigmoidu
C. Kroková funkce
D. Naivní kinetická logika
E. Zobecněná kinetická logika
F. Příklad zobecněné kinetické logiky v softwaru
G. Státní tabulka pro D
H. Časová zpoždění
J. Statetable 2

Následuje formálnost Reného Thomase pro Kinetic Logic:

V orientovaném grafu G = (V, A) si všimneme G− (v) a G + (v) množinu předchůdců a následníků uzlu v ∈ V.

Definice 1: Biologická regulační síť (BRN) je n-tice G = (V, A, l, s, t, K), kde
(V, A) je směrovaný graf označený G,
l je funkce od V do N,
s je funkce od A do {+, -},
t je funkce od A do N taková, že pro všechny u ∈ V, pokud G + (u) není prázdné, pak {t (u, v) | v ∈ G + (u)} = {1,. . . , l (u)}.
K = {Kv | v ∈ V} je sada map: pro každé v ∈ V je Kv funkce od 2G− (v) do {0,. . . , l (v)} takové, že Kv (ω) ≤ Kv (ω_) pro všechna ω ⊆ ω_ ⊆ G− (v).

Mapa l popisuje doménu každé proměnné v: pokud l (v) = k, abstraktní koncentrace na v má svoji hodnotu v {0, 1,. . . , k}. Podobně mapa s představuje znaménko regulace (+ pro aktivaci, - pro inhibici). t (u, v) je prahová hodnota regulace od u do v: k této regulaci dochází, pokud je abstraktní koncentrace u vyšší než t (u, v), v takovém případě je regulace označena jako aktivní. Podmínka na těchto prahových hodnotách uvádí, že každá změna úrovně u vyvolává modifikaci sady aktivních předpisů počínaje u. Pro všechna x ∈ [0,. . ., l (u) - 1], množina aktivních regulací u, když úroveň diskrétního výrazu u je x, se liší od množiny, když je úroveň diskrétního výrazu x + 1. Nakonec nám mapa Kv umožňuje definovat, jaký je účinek sady regulátorů na konkrétní cíl v. Pokud je tato sada ω ⊆ G− (v), pak cíl v podléhá souboru předpisů, díky nimž se bude vyvíjet směrem k určité úrovni Kv (ω).

Definice 2 (Státy):
Stav μ BRN G = (V, A, l, s, t, K) je funkce od V do N taková, že μ (v) ∈ {0 .., l (v)} pro všechny proměnné v ∈ V. Označíme EG množinu stavů G.
Když μ (u) ≥ t (u, v) a s (u, v) = +, říkáme, že u je zdrojem v, protože probíhá aktivace. Podobně, když μ (u)

Definice 3 (Funkce zdroje):
Nechť G = (V, A, l, s, t, K) je BRN. Pro každé v ∈ V definujeme zdrojovou funkci ωv: EG → 2G− (v) pomocí: ωv (μ) = {u ∈ G− (v) | (μ (u) ≥ t (u, v) a s (u, v) = +) nebo (μ (u) Jak již bylo řečeno, ve stavu μ dává Kv (ωv (μ)) hladinu, ke které má proměnná v tendenci se vyvíjet. Zvažujeme tři případy,

  • pokud μ (v)
  • pokud μ (v)> Kv (ωv (μ)), pak v může klesnout o jednu jednotku
  • pokud μ (v) = Kv (ωv (μ)), pak se v nemůže vyvinout.

Definice 4 (Známky derivátů):
Nechť G = (V, A, l, s, t, K) je BRN a v ∈ V.
Definujeme αv: EG → {+1, 0, −1} αv (μ) =
+1, pokud Kv (ωv (μ))> μ (u)
0 pokud Kv (ωv (μ)) = μ (u)
−1 pokud Kv (ωv (μ)) <μ (u)

Známky derivací ukazují tendenci trajektorií řešení.

Stavový graf BRN představuje množinu stavů, které může BRN přijmout, s přechody mezi nimi odvozenými z předchozích pravidel:

Definice 5 (Státní graf):
Nechť G = (V, A, b, s, t, K) je BRN. Stavový graf G je směrovaný graf G = (EG, T) s (μ, μ_) ∈ T, pokud existuje v ∈ V tak, že:
αv (μ) ≠ 0 a μ ‘(v) = μ (v) + αv (μ) a μ (u) = μ’ (u), ∀u ∈ V {v}.[2]

Kritické předpoklady

Kritické předpoklady kinetické logiky jsou:

  1. Prvky systému mají na sebe mírný vliv, dokud nedosáhnou prahové hodnoty.
  2. Při vysokých úrovních má účinek na sebe tendenci dosáhnout náhorní plošiny. Prvek je tedy přítomen, když je větší než prahová úroveň, a chybí, když je pod prahovou úrovní.[3]

Kroky aplikace

Následují kroky aplikace kinetické logiky (také znázorněno na obrázku A).[4]

Biologická regulační síť (BRN)

S ohledem na výzkumný problém je studováno chování prvků v systému a jejich interakce. Prvky systému mohou interagovat pozitivně nebo negativně, to znamená, že úroveň prvku může aktivovat nebo snížit rychlost produkce jiných prvků nebo sama o sobě. Tyto interakce jsou reprezentovány jako pozitivní (aktivace) nebo negativní (inhibice).
Jsou-li prvky spojeny topologicky kruhově, mají vliv na vlastní rychlost syntézy a tvoří zpětnou vazbu. Zpětná vazba je kladná nebo záporná podle toho, zda obsahuje sudý nebo lichý počet negativních interakcí. V kladné smyčce má každý prvek systému pozitivní vliv na svou vlastní rychlost syntézy, zatímco v jednoduché záporné smyčce má každý prvek negativní vliv na svou vlastní rychlost syntézy. Jednoduchá smyčka pozitivní zpětné vazby vede k epigenetické regulaci a má několik ustálených stavů a ​​jednoduchá smyčka negativní zpětné vazby vede k homeostatické regulaci.
Abstrakce: Řetězec pozitivních interakcí je ekvivalentní přímé pozitivní interakci mezi dvěma extrémními prvky a jakékoli dvě negativní interakce navzájem ruší účinek. Tímto způsobem může být jakákoli jednoduchá zpětnovazební smyčka zkrácena na jednoprvkovou smyčku, pozitivní nebo negativní podle počtu negativních interakcí (sudých nebo lichých) v původní smyčce. V souladu s tím je prostřednictvím rozsáhlého literárního průzkumu a uplatňování výše uvedených pravidel abstrahována BRN.

Logická proměnná a funkce

Logické proměnné jsou spojeny s prvky systému k popisu stavu systému. Skládají se z logických hodnot. Například systém, jehož stav je vhodně popsán úrovněmi látek a, b a c, z nichž každá může být nepřítomná, přítomná na nízké úrovni nebo přítomná na vysoké úrovni, je reprezentována logickými hodnotami 0, 1 a 2 resp.
Pokud výrobek an stimuluje produkci b, jedná se o pozitivní regulátor. V tomto případě se rychlost syntézy b zvyšuje s rostoucí koncentrací a, a vytváří křivku podobnou křivce zobrazené na obrázku B.
Existuje malý účinek a, dokud nedosáhne prahové koncentrace theta, a při vyšších koncentracích se dosáhne plató, které ukazuje maximální rychlost syntézy b. Taková nelineární ohraničená křivka se nazývá sigmoid. Lze navrhnout, že a chybí pro theta. Sigmoidovou křivku lze aproximovat pomocí skokové funkce, jako na obrázku C.
K prvkům jsou přidruženy nejen logické proměnné (x, y, z ...), které představují jejich úroveň (např. Koncentraci), ale také logické funkce (X, Y, Z ...), jejichž hodnota odráží rychlost syntéza prvku. Tím pádem,
x = 0 znamená „genový produkt chybí“
x = 1 znamená „přítomný genový produkt“
&
X = 0 znamená „vypnutý gen“
X = 1 znamená „gen zapnutý“

Graf interakcí a logických rovnic

Kinetická logika má dvě formy v závislosti na následujících dvou typech popisů:

Naivní logický popis
Zvažte jednoduchý dvouprvkový systém, ve kterém produkt x aktivuje gen Y a produkt y potlačuje gen X, jak je znázorněno na obrázku D. Každá proměnná má pouze dvě hodnoty; 0 a 1. Jinými slovy,
X = 1, pokud y = 0 (X "zapnuto", pokud y chybí)
Y = 1, pokud x = 1 (Y "zapnuto", pokud je x)
Logický vztah systému lze zapsat:
X = y
Y = x

Zobecněná kinetická logika
Naivní logický popis lze zobecnit a učinit tak, aby vyhovoval situacím, kdy některé proměnné mají více než dvě hodnoty, aniž by to komplikovalo analýzu. Libovolná proměnná má řadu biologicky relevantních úrovní, určených počtem prvků regulovaných produktem x. Pro každou regulační interakci existuje specifická prahová hodnota, takže pokud x reguluje n prvků, bude mít až n různých prahových hodnot.
Pro logický součet existuje postup, který každému výrazu v logické relaci přiřadí určitou váhu. Podle stupnice prahových hodnot odpovídající proměnné se potom diskretizuje vážený algebraický součet, takže proměnná s hodnotou n je spojena s funkcí s hodnotou n. Po diskretizaci se celá čísla určitých vah nebo součty vah nazývají logické parametry.
Zobecněná kinetická logika, i když zachovává analytickou jednoduchost naivního popisu, má určité společné rysy s diferenciálním popisem. Zobecněné logické vztahy jsou zcela nezávislé na rozdílovém popisu a lze je přímo odvodit z grafu interakcí nebo z výslovného slovního popisu.
Zvažte příklad dvou prvků na obrázku E. Pomocí softwaru je tento graf interakcí nakreslen, jak je znázorněno na obrázku F. K prvku y jsou přiřazeny dvě prahové hodnoty: Ѳ12, týkající se jeho interakce s x a Ѳ22, týkající se jeho interakce se sebou samým. Proměnná y a funkce Y mají tři možné hodnoty: 0, 1 a 2. Prvek x má jedinou prahovou hodnotu, Ѳ21, kvůli interakci x až + y, takže proměnná x a funkce X budou mít dvě hodnoty.

Tabulka stavů a ​​stavový graf

Tabulka stavů grafu interakcí na obrázku D je uvedena na obrázku G. Tato tabulka uvádí pro každý stav proměnných (x, y), tj. Přítomné nebo chybějící, které produkty jsou syntetizovány a které nejsou syntetizovány významnou rychlostí. Zvažte stav 00/10, ve kterém oba genové produkty chybí, ale gen X je zapnutý. Protože produkt x chybí, ale je syntetizován, lze očekávat, že v blízké budoucnosti bude přítomen a logická hodnota x se změní z 0 na 1. To lze popsat notací Ō, ve které je pomlčka nad číslicí je způsobeno skutečností, že proměnná x je odhodlána změnit svou hodnotu z 0 na 1. Obecně je pomlčka nad číslem představujícím logickou hodnotu proměnné pokaždé, když se tato hodnota liší od hodnoty odpovídající funkce. Stát, který byl právě zvažován, lze tedy vyjádřit jako ŌO.

Časová zpoždění
Pohyb systému z jednoho státu do druhého závisí na časových prodlevách. Časová zpoždění v systémech jsou krátké časové posuny libovolného trvání. S ohledem na vztah mezi funkcí (gen zapnutý nebo vypnutý) a jeho přidruženou proměnnou (přítomný nebo nepřítomný genový produkt) se časová zpoždění stávají skutečnými entitami, jejichž hodnoty zdaleka nejsou libovolné, odrážejí specifické fyzikální procesy (syntéza, degradace, ředění) , atd.). Hodnoty různých časových zpoždění hrají důležitou roli při určování cesty, po které se systém vyvíjí.

Časový vztah mezi logickou proměnnou x, která je spojena s úrovní prvku, a logickou funkcí X, která je spojena s jejím vývojem, lze vysvětlit následovně.

Vezměme si gen, který je po značnou dobu vypnutý (X = 0), poté je zapnut (X = 1) signálem a poté je po nějaké době opět vypnut (X = 0) jiným signálem a produkt se znovu objeví, ale ne okamžitě, dokud neuplyne řádné zpoždění tx. Pokud signál dočasně vypne gen, produkt je stále přítomen, protože také vyžaduje časové zpoždění tX“. To lze graficky znázornit, jak je znázorněno na obrázku H. Pomocí stavové tabulky lze časovou posloupnost stavů systému znázornit, jak je znázorněno na obrázku I.

Identifikace cyklů a stabilních ustálených stavů

Cykly
Stavovou tabulku v D lze použít k identifikaci cyklického chování systému. Vidíme, že stav 01 se změní na 00 a 00 se změní na 10, 10 se změní na 11 a 11 se změní zpět na 01. Představuje to cyklus, když systém začíná od stavu 01 a vrací se do stejného stavu. Systém stále osciluje mezi těmito stavy.
Zablokování
Zvažte další příklad, ve kterém: X = y
Y = x
Stavová tabulka systému je znázorněna na obrázku J. Stavy, které jsou obklopeny, jsou stabilní stavy, protože se nevyvíjejí k žádnému jinému stavu. Logické stabilní stavy jsou definovány jako ty, pro které jsou vektory xy. ... a XY ... jsou si rovni. Když jsme uvažovali časové zpoždění, tj. Od ŌŌ systém přejde do stavu 1 0 nebo do stavu 01, podle toho, zda tx Posloupnost stavů systému závisí na relativních hodnotách časových zpoždění. Předpokládá se, že dvě zpoždění (nebo součty zpoždění) nejsou nikdy přesně stejná, proto dvě proměnné nezmění své hodnoty ve stejném okamžiku. Tuto možnost však nevylučujte, protože pokud bude toto pravidlo uplatňováno přísně, mohlo by to občas vést ke ztrátě zajímavých cest.

Analýza výsledků

Cykly a zablokované stavy identifikované tímto procesem jsou poté analyzovány porovnáním s nálezy invitro a invivo. Tyto výsledky lze použít k vytvoření důležitých předpovědí o systému. Cyklické chování odpovídá homeostatickým předpisům, které udržují hladinu proměnné na pevné nebo optimální hodnotě nebo v její blízkosti. Zablokování představuje epigenetickou regulaci, ve které existují koncentrace mezi extrémními úrovněmi.[5]

Dějiny

První přístup pro kvalitativní modelování byl založen na extrémní diskretizaci, protože všechny geny mohly být buď zapnuté (přítomné), nebo vypnuté (chybějící).[6] Tento booleovský přístup byl zobecněn na přístup s více hodnotami, tj. Kinetická logika,[7][8] ve kterém byla možná logická identifikace všech ustálených stavů.[9]

aplikace

Kinetická logika byla použita ke studiu faktorů, které ovlivňují výběr konkrétní dráhy z mnoha různých cest, které může systém sledovat, a faktorů, které vedou systém ke stabilním stavům a cyklickému chování. Používá se k odhalení logiky, která leží za funkční organizací a kinetickým chováním molekul. Techniky kontroly modelů byly také použity u modelů vytvořených pomocí kinetické logiky, aby se odvodilo jejich kontinuální chování.[10]

Kinetická logika byla použita na mnoha různých typech systémů v biologii, psychologii a psychiatrii.[11] Při modelování biologických sítí, zejména genových regulačních sítí (GRN), se většinou používá kinetická logika. Následuje příklad, kdy byla Kinetic Logic použita jako modelovací formalismus:

  • Modelovat dynamiku chronické psychózy a schizofrenie.[12][13]
  • Chcete-li ukázat, jak může doba pobytu hormonu na receptoru rozhodnout o specificitě signalizace mezi alternativními metabolickými nebo mitogenními cestami,[14]
  • Vysvětlit pozitivní (buněčnou proliferaci a produkci cytokinů) a negativní (indukci anergie) signalizaci T lymfocytů; určit, jak může načasování vazebných a intracelulárních událostí přenosu signálu ovlivnit vlastnosti signalizace receptoru a rozhodnout o typu buněčné odpovědi[15]
  • Demonstrovat, jak probíhá prionová infekce[16]
  • K modelování dalších biologických regulačních sítí (BRN), jako je hrací gen, fág lambda (Ahmad a Roux, 2008), Pseudomonas aeruginosa a cirkadiánní rytmus.[17]
  • Odhalit logiku, která leží za funkční organizací a kinetickým chováním thioredoxinového systému [18]

Nářadí

Protože teoretická analýza prostřednictvím Kinetic Logic je časově náročný proces, byl na základě Kinetic Logic vyvinut nástroj známý jako Genotech pro modelování a analýzu BRN, který byl používán pro řadu studií založených na Kinetic Logic.[19] Analyzuje chování, jako jsou stabilní cykly, stabilní ustálené stavy a cesty ve stavovém grafu (diskrétní model) biologických systémů, což urychluje proces modelování.[20] GenoTech je velmi užitečný, protože umožňuje opakované experimenty automatizováním celého procesu. Tento nástroj je k dispozici na vyžádání.

Knihy

  • Thomas, René (ed.) (1979). Kinetická logika: Booleovský přístup k analýze složitých regulačních systémů. Přednášky z biomatematiky. 29. Springer-Verlag. ISBN  0-387-09556-X. OCLC  5447473.CS1 maint: další text: seznam autorů (odkaz)
  • Thomas, René; D'Ari, Richard (1990). Biologická zpětná vazba. CRC Press. ISBN  0-8493-6766-2. OCLC  20357419.

Reference

  1. ^ Thomas R., (1973) Booleova formulace obvodů genetické kontroly. Journal of Theoretical Biology. 42 (3): 565–583.
  2. ^ Thomas R., (1978) Logická analýza systémů zahrnujících zpětnovazební smyčky. J Theor Biol. 73 (4): 631–656.
  3. ^ Kupper Z a Hoffmann H., (1995) Modeling the Dynamics of Psychosis by Kinetic Logic (4-95). Bern, Švýcarsko: Univerzita v Bernu, Katedra sociální a komunitní psychiatrie.
  4. ^ Thomas R. a D’Ari R., (1990) Biologická zpětná vazba. FL: CRC Press, Boca Raton.
  5. ^ Thomas R. a D’Ari R., (1990) Biologická zpětná vazba. FL: CRC Press, Boca Raton.
  6. ^ Thomas R., (1978) Logická analýza systémů zahrnujících zpětnovazební smyčky. J Theor Biol. 73 (4): 631–656.
  7. ^ Thomas R., (1991) Regulační sítě vnímané jako asynchronní automaty: logický popis. J Theor Biol. 153: 1–23.
  8. ^ Snoussi E., (1989) Kvalitativní dynamika po částech lineárních diferenciálních rovnic: přístup diskrétního mapování. DSS. 4: 189–207.
  9. ^ Snoussi E. a Thomas R., (1993) Logická identifikace všech ustálených stavů: koncept charakteristických stavů zpětnovazební smyčky. Bull Math Biol. 55 (5): 973–991.
  10. ^ J. Ahmad a O. Roux, „Analýza formálních modelů genetických regulačních sítí se zpožděním,“ Int. J. Bioinformatický výzkum a aplikace. sv. 4. str. 240-262, 2008.
  11. ^ Kupper Z a Hoffman H., (1995) Modeling the Dynamics of Psychosis by Kinetic Logic (4-95). Bern, Švýcarsko: University of Bern, Department of Social and Community Psychiatry.
  12. ^ Kupper Z a Hoffman H., (1995) Modeling the Dynamics of Psychosis by Kinetic Logic (4-95). Bern, Švýcarsko: University of Bern, Department of Social and Community Psychiatry.
  13. ^ Breedlove S.M., Rosenzweig M.R. a Watson N.V., (2010) Biological Psychology (6. vydání): ISBN  0878933247
  14. ^ de Jong H., (2002) Modelování a simulace genetických regulačních systémů: přehled literatury. J Comput Biol. 9 (1): 67–103.
  15. ^ de Jong H., (2002) Modelování a simulace genetických regulačních systémů: přehled literatury. J Comput Biol. 9 (1): 67–103.
  16. ^ de Jong H., (2002) Modelování a simulace genetických regulačních systémů: přehled literatury. J Comput Biol. 9 (1): 67–103.
  17. ^ J. Ahmad a O. Roux, „Analýza formálních modelů genetických regulačních sítí se zpožděním,“ Int. J. Bioinformatický výzkum a aplikace. sv. 4. str. 240-262, 2008.
  18. ^ de Jong H., (2002) Modelování a simulace genetických regulačních systémů: přehled literatury. J Comput Biol. 9 (1): 67–103.
  19. ^ J. Ahmad, „Modelisation hybride et analyze des dynamiques des réseaux de régulations biologiques en tenant compte des délais,“ disertační práce, Ecole Centrale de Nantes, Francie, 2009.
  20. ^ Thomas R. a D’Ari R., (1990) Biologická zpětná vazba. FL: CRC Press, Boca Raton.