F15845 - F15845

F15845
F15845.svg
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
UNII
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC20H25NÓ2S2
Molární hmotnost375.55 g · mol−1
3D model (JSmol )

F15845 je srdeční lék, o kterém se navrhuje, že má příznivé účinky na léčbu angina pectoris, arytmie a ischemie inhibicí perzistentního proudu sodíku.[1][2] Lék, který je v současné době ve fázi II klinických studií, se zaměřuje na perzistentní proud sodíku se selektivitou a v současných experimentálních studiích vyvolává minimální nežádoucí účinky.[1][3][4][2]

Trvalý sodíkový proud

V srdeční myocyt, trvalý sodíkový proud odpovídá opožděné deaktivaci hlavního sodíkového kanálu Nav1.5.[3] Ve funkční svalové buňce hraje tento sodíkový kanál důležitou roli při šíření akčního potenciálu srdcem. Příliv sodíku je klíčovou složkou při počáteční depolarizaci buňky, po které následuje rychlá inaktivace, která umožní fázi plató a příliv vápníku.[1] Trvalý sodíkový proud brání tomuto normálnímu akčnímu potenciálu, což má za následek prodloužený akční potenciál a zvýšené hladiny sodíku v srdečním myocytu.[5] Za těchto podmínek je srdce náchylnější k poškození a poruchám funkce.[6]Inhibice perzistentního proudu sodíku je novým terapeutickým cílem, který má zabránit dlouhodobým změnám v srdci způsobeným ischemií.[3][4] Hypoxie, srdeční selhání a odvozený kyslík volné radikály jsou všechny faktory, o nichž se předpokládá, že aktivují trvalý proud sodíku.[1] U ischemie je hlavní poškození srdečního myocytu v důsledku hypoxie pozorováno po reperfúze krve.[4] Vysoká intracelulární hladina sodíku z perzistentního proudu vede k vysokému přílivu vápníku během reperfuze; což vede k přetížení vápníkem, hyperkontrakci a smrti srdečních myocytů.[4] Hlavním přispěvatelem k tomuto přetížení vápníkem je výměník sodíku / vápníku, který pracuje opačně, poháněn vysokou intracelulární koncentrací sodíku, který se vyměňuje z buňky s pohybem extracelulárního vápníku.[6]

Farmakologie

Ukázalo se, že F15845 selektivně inhibuje perzistentní sodíkový proud Nav1.5[1] s kardioprotektivními účinky po ischemii.[3][4] In vitro testování ukázalo minimální účinky F15845 na další důležité iontové kanály srdce, včetně hlavních kanálů Ca2 + a K +.[1] Předpokládá se, že tato vlastnost odpovídá omezenému účinku F15845 na změnu dalších srdečních parametrů, jako je bazální srdeční funkce, hemodynamický funkce a ventrikulární fibrilace.[1][2] Bylo také prokázáno, že F15845 vykazuje zlepšené účinky, když byl membránový potenciál depolarizován,[1] působením na extracelulární straně kanálu.[2] Tento účinek F15845 na depolarizovaný stav perzistentního sodíkového proudu činí léčivo obzvláště užitečné v ischemických podmínkách, když je depolarizována srdeční buňka.[1]

F15845 a angina pectoris

Lék F15845 byl vyvinut jako potenciální léčivo pro terapii angina pectoris.[1] Současné antianginózní léky, jejichž cílem je předcházet ischemickým příhodám způsobeným angínou, nedokážou zcela zmírnit příznaky bez dalších kardiovaskulárních účinků (Vacher et al., 2009). Kromě toho, že F15845 je selektivnější k perzistentnímu proudu sodíku ve srovnání s jeho protějšky, bylo také prokázáno, že inhibuje změny segmentu ST[1] v psím modelu anginy pectoris.[7]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Vacher B, Pignier C, Létienne R, Verscheure Y, Le Grand B (leden 2009). „F 15845 inhibuje perzistentní proud sodíku v srdci a předchází angíně u zvířecích modelů“. British Journal of Pharmacology. 156 (2): 214–25. doi:10.1111 / j.1476-5381.2008.00062.x. PMC  2697839. PMID  19133985.
  2. ^ A b C d Pignier C, Rougier JS, Vié B, Culié C, Verscheure Y, Vacher B a kol. (Září 2010). „Selektivní inhibice perzistentního proudu sodíku pomocí F 15845 zabraňuje arytmiím vyvolaným ischemií“. British Journal of Pharmacology. 161 (1): 79–91. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00884.x. PMC  2962818. PMID  20718741.
  3. ^ A b C d Létienne R, Bel L, Bessac AM, Vacher B, Le Grand B (prosinec 2009). "Ochrana myokardu pomocí F 15845, perzistentního blokátoru proudu sodíku, v modelu ischemie-reperfúze u prasete". European Journal of Pharmacology. 624 (1–3): 16–22. doi:10.1016 / j.ejphar.2009.09.032. PMID  19778535.
  4. ^ A b C d E Vié B, Sablayrolles S, Létienne R, Vacher B, Darmellah A, Bernard M a kol. (Září 2009). „3- (R) - [3- (2-methoxyfenylthio-2- (S) -methylpropyl] amino-3,4-dihydro-2H-l, 5-benzoxathiepin-bromhydrát (F 15845) zabraňuje remodelaci srdce vyvolané ischemií snížení intracelulárního přetížení Na + ". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 330 (3): 696–703. doi:10.1124 / jpet.109.153122. PMID  19515969. S2CID  6451758.
  5. ^ Undrovinas AI, Maltsev VA, Sabbah HN (březen 1999). "Abnormality repolarizace v kardiomyocytech psů s chronickým srdečním selháním: role trvalého vnitřního proudu". Buněčné a molekulární biologické vědy. 55 (3): 494–505. doi:10,1007 / s000180050306. PMID  10228563. S2CID  9035246.
  6. ^ A b Imahashi K, Kusuoka H, ​​Hashimoto K, Yoshioka J, Yamaguchi H, Nishimura T (červen 1999). „Intracelulární akumulace sodíku během ischemie jako substrátu pro reperfuzní poškození“. Výzkum oběhu. 84 (12): 1401–6. doi:10.1161 / 01.res.84.12.1401. PMID  10381892.
  7. ^ Sugiyama A, Hashimoto K (leden 1999). „Antiischemické účinky CP-060S, inhibitoru patologicky modifikovaných sodíkových kanálů, hodnocené na experimentálním modelu anginy pectoris u psa“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 33 (1): 70–7. doi:10.1097/00005344-199901000-00011. PMID  9890399.